Phản ứng vòng [3+2] ([3+2] Cycloaddition)

1. 1,3-Lưỡng cực

1,3-Lưỡng cực là một phân tử hoặc ion trung hòa có chứa bốn electron $\pi$ phân bố trên ba nguyên tử. Cấu trúc cộng hưởng của chúng có thể được biểu diễn với một điện tích dương và một điện tích âm phân tách bởi một nguyên tử trung hòa. Điều quan trọng là, 1,3-lưỡng cực có thể được biểu diễn bằng nhiều cấu trúc cộng hưởng khác nhau, trong đó điện tích có thể di chuyển giữa các nguyên tử. Một vài ví dụ về 1,3-lưỡng cực bao gồm:

• Azide (R-N=N$^{+}$=N$^{-}$ $\leftrightarrow$ R-N$^{-}$-N$^{+}$$\equiv$N): Tham gia phản ứng vòng [3+2] tạo thành triazole (đặc biệt quan trọng trong hóa học click).
• Nitrile oxide (R-C$\equiv$N$^{+}$-O$^{-}$ $\leftrightarrow$ R-C$^{+}$=N-O$^{-}$): Tạo thành isoxazole khi phản ứng với dipolarophile.
• Carbonyl ylide (R$_2$C=O$^{+}$-CR’$_{2}^{-}$ $\leftrightarrow$ R$_2$C$^{-}$-O$^{+}$=CR’$_{2}$): Có thể tạo thành oxirane (epoxide) khi phản ứng với alkene, tuy nhiên, phản ứng này thường không được coi là phản ứng cộng vòng [3+2] điển hình do cơ chế phức tạp hơn.
• Ozone (O$_3$): Phản ứng ozonolysis với alkene là một ví dụ của phản ứng vòng [3+2], tạo thành ozonide trung gian, sau đó thường bị khử để tạo thành các hợp chất carbonyl.
• Ngoài ra, còn có các 1,3-lưỡng cực khác như nitrone, diazoalkane, azomethine ylide,…

2. Dipolarophile

Dipolarophile là một hợp chất chứa liên kết $\pi$, thường là alkene hoặc alkyne, có khả năng tham gia phản ứng với 1,3-lưỡng cực. Mức độ hoạt động của dipolarophile bị ảnh hưởng bởi các nhóm thế gắn trên nó. Các dipolarophile giàu electron (có nhóm thế đẩy electron) thường phản ứng nhanh hơn do chúng làm tăng mật độ electron trên liên kết $\pi$, khiến nó dễ dàng tương tác với 1,3-lưỡng cực. Ngược lại, các nhóm thế hút electron làm giảm tốc độ phản ứng do làm giảm mật độ electron trên liên kết $\pi$. Không chỉ alkene và alkyne, một số hợp chất dị vòng như cyclopropene cũng có thể đóng vai trò là dipolarophile.

3. Cơ chế phản ứng

Phản ứng vòng [3+2] thường diễn ra theo cơ chế đồng bộ và phối hợp (concerted), nghĩa là tất cả các liên kết mới được hình thành và các liên kết cũ bị phá vỡ cùng một lúc trong một trạng thái chuyển tiếp duy nhất. Quá trình này liên quan đến sự chuyển dịch vòng (cyclic) của các electron từ 1,3-lưỡng cực sang dipolarophile và ngược lại, dẫn đến việc hình thành hai liên kết $\sigma$ mới và một vòng năm cạnh. Trạng thái chuyển tiếp có tính thơm (aromatic) nên phản ứng thường xảy ra dễ dàng. Tuy nhiên, một số phản ứng vòng [3+2] có thể diễn ra theo cơ chế hai bước (stepwise), thông qua một trung gian zwitterionic, đặc biệt là khi dipolarophile có các nhóm thế hút electron mạnh hoặc 1,3-dipole quá ổn định.

4. Điều kiện phản ứng

Phản ứng vòng [3+2] thường được thực hiện trong dung môi hữu cơ ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ cao hơn, tùy thuộc vào độ hoạt động của các tác chất. Việc sử dụng dung môi phân cực có thể tăng tốc độ phản ứng. Một số phản ứng có thể được xúc tác bởi axit Lewis (ví dụ: AlCl$_3$, ZnCl$_2$) hoặc kim loại chuyển tiếp (ví dụ: các phức chất của Cu, Ag, Ru), giúp tăng cường tính electrophile của dipolarophile hoặc ổn định trạng thái chuyển tiếp, từ đó làm tăng tốc độ và đôi khi là cả tính chọn lọc của phản ứng.

5. Ứng dụng

Phản ứng vòng [3+2] là một phương pháp tổng hợp hữu cơ quan trọng để tạo ra nhiều loại hợp chất dị vòng năm cạnh, bao gồm các hợp chất có hoạt tính sinh học, dược phẩm và vật liệu. Ví dụ, phản ứng “click chemistry” giữa azide và alkyne được xúc tác bởi đồng(I) (CuAAC) là một ứng dụng rộng rãi của phản ứng vòng [3+2] trong hóa học liên hợp sinh học (bioconjugation), hóa dược, và khoa học vật liệu, cho phép gắn kết các phân tử một cách chọn lọc và hiệu quả trong điều kiện êm dịu. Các dị vòng khác như isoxazole, pyrazole, và oxadiazole, cũng thường được tổng hợp thông qua phản ứng [3+2], và chúng có mặt trong nhiều loại thuốc và hợp chất có hoạt tính sinh học.

6. Ví dụ

Phản ứng giữa phenyl azide (Ph-N$_3$) và ethyne (HC≡CH) tạo thành 1-phenyl-1H-1,2,3-triazole là một ví dụ đơn giản. Tuy nhiên để phản ứng này xảy ra thường cần xúc tác, ví dụ Cu(I):

Ph-N$_3$ + HC≡CH $\xrightarrow[]{Cu(I)}$ Ph-N-N=N-CH=CH (1-phenyl-1H-1,2,3-triazole)
Chú ý: sản phẩm thực tế có thể là hỗn hợp đồng phân 1,4- và 1,5-disubstituted triazole nếu alkyne không đối xứng và không dùng xúc tác đặc hiệu.

[Đoạn kết luận được giữ nguyên]

Tóm lại, phản ứng vòng [3+2] là một công cụ hữu ích và linh hoạt trong tổng hợp hữu cơ, cung cấp một con đường hiệu quả để tạo ra các hợp chất dị vòng năm cạnh đa dạng với các ứng dụng rộng rãi.

7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến tốc độ và tính chọn lọc lập thể của phản ứng vòng [3+2], bao gồm:

• Bản chất của 1,3-lưỡng cực và dipolarophile: Các lưỡng cực giàu electron (ví dụ, có nhóm thế đẩy electron) thường phản ứng nhanh hơn với các dipolarophile nghèo electron (có nhóm thế hút electron), và ngược lại. Tính chất của các nhóm thế trên cả lưỡng cực và dipolarophile cũng ảnh hưởng đến hoạt tính phản ứng, không chỉ về mặt điện tử mà còn về mặt không gian (steric effect). Quy tắc FMO (Frontier Molecular Orbital) có thể được sử dụng để giải thích ảnh hưởng này.
• Dung môi: Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi aprotic phân cực như acetonitrile (CH$_3$CN), THF, hoặc DMF. Độ phân cực của dung môi có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng bằng cách ổn định hoặc không ổn định trạng thái chuyển tiếp.
• Nhiệt độ: Nói chung, việc tăng nhiệt độ làm tăng tốc độ phản ứng, tuân theo phương trình Arrhenius.
• Xúc tác: Một số phản ứng vòng [3+2] có thể được xúc tác bởi axit Lewis hoặc kim loại chuyển tiếp, giúp tăng tốc độ phản ứng và cải thiện tính chọn lọc lập thể (stereoselectivity) và vị trí (regioselectivity). Ví dụ, phản ứng click giữa azide và alkyne thường được xúc tác bởi đồng(I) (CuAAC) như đã đề cập. Các kim loại khác như Ru, Ag cũng có thể được sử dụng.

8. Tính chọn lọc lập thể

Phản ứng vòng [3+2] thường có tính chọn lọc lập thể cao, nghĩa là chúng có thể tạo ra một đồng phân lập thể chiếm ưu thế. Tính chọn lọc này phụ thuộc vào cấu trúc của 1,3-lưỡng cực và dipolarophile, cũng như điều kiện phản ứng (dung môi, nhiệt độ, xúc tác). Cơ chế endo và exo thường được sử dụng để mô tả tính chọn lọc lập thể, tương tự như phản ứng Diels-Alder. Ví dụ, phản ứng giữa một nitrone và một alkene thường cho đồng phân endo là sản phẩm chính do tương tác ổn định giữa các nhóm thế trong trạng thái chuyển tiếp. Tuy nhiên, các yếu tố không gian cũng có thể ảnh hưởng đáng kể.

9. Các biến thể của phản ứng

• Phản ứng vòng [3+2] nội phân tử (Intramolecular [3+2] Cycloaddition): Khi cả 1,3-lưỡng cực và dipolarophile hiện diện trong cùng một phân tử, phản ứng có thể diễn ra nội phân tử để tạo thành các hệ thống vòng hai vòng hoặc đa vòng. Điều này cung cấp một cách tiếp cận mạnh mẽ để xây dựng các cấu trúc phân tử phức tạp.
• Phản ứng vòng [3+2] bất đối xứng (Asymmetric [3+2] Cycloaddition): Các phương pháp xúc tác bất đối xứng đã được phát triển để kiểm soát tính chọn lọc lập thể của phản ứng vòng [3+2], cho phép tổng hợp các hợp chất dị vòng năm cạnh đối quang (enantiomerically pure). Các phối tử chiral (chiral ligand) thường được sử dụng kết hợp với các kim loại chuyển tiếp để đạt được tính chọn lọc cao.

10. So sánh với các phản ứng vòng khác

Phản ứng vòng [3+2] khác với phản ứng Diels-Alder ([4+2] cycloaddition) về số lượng nguyên tử tham gia vào quá trình đóng vòng. Trong phản ứng Diels-Alder, một diene (4 electron $\pi$) phản ứng với một dienophile (2 electron $\pi$) để tạo thành một vòng sáu cạnh. Phản ứng vòng [3+2] lại liên quan đến một 1,3-lưỡng cực (4 electron $\pi$) và một dipolarophile (2 electron $\pi$) để tạo thành một vòng năm cạnh. Ngoài ra, 1,3-lưỡng cực có bản chất khác biệt so với diene trong phản ứng Diels-Alder, do đó, các yếu tố ảnh hưởng đến hai loại phản ứng này cũng có những điểm khác biệt.

• Francis A. Carey, Richard J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis. Springer, 2007.
• Paula Yurkanis Bruice. Organic Chemistry. Pearson, 2017.
• Jonathan Clayden, Nick Greeves, Stuart Warren, Peter Wothers. Organic Chemistry. Oxford University Press, 2012.
• Rolf Huisgen. 1,3-Dipolar Cycloadditions. Angewandte Chemie International Edition in English, 1963, 2(10), 565-598.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài alkene và alkyne, còn loại dipolarophile nào khác có thể tham gia phản ứng vòng [3+2]?

Trả lời: Ngoài alkene và alkyne, các loại dipolarophile khác có thể tham gia phản ứng vòng [3+2] bao gồm imine (C=N), nitrile (C≡N), carbonyl (C=O), và thậm chí cả các hệ thống thơm nhất định. Mặc dù alkene và alkyne là phổ biến nhất, việc mở rộng phạm vi dipolarophile làm tăng thêm tính linh hoạt của phản ứng này.

Tính regioselective của phản ứng vòng [3+2] được kiểm soát như thế nào? Sản phẩm nào được ưu tiên hình thành?

Trả lời: Tính regioselective, tức là sự ưu tiên hình thành một đồng phân cấu trúc so với các đồng phân khác, phụ thuộc vào sự phân bố mật độ electron của cả 1,3-dipole và dipolarophile. Nguyên tắc chung là nguyên tử mang điện tích âm một phần của dipole có xu hướng liên kết với nguyên tử mang điện tích dương một phần của dipolarophile. Các yếu tố lập thể và hiệu ứng dung môi cũng có thể đóng một vai trò.

Làm thế nào để phân biệt sản phẩm của phản ứng vòng [3+2] với sản phẩm của phản ứng cộng 1,4?

Trả lời: Phản ứng cộng 1,4 thường xảy ra với các hệ thống diene liên hợp, trong khi phản ứng vòng [3+2] liên quan đến 1,3-dipole. Sản phẩm của phản ứng vòng [3+2] sẽ là một vòng năm cạnh dị vòng, trong khi sản phẩm cộng 1,4 sẽ là một mạch hở hoặc một vòng sáu cạnh nếu phản ứng diễn ra nội phân tử. Phân tích cấu trúc bằng các phương pháp phổ học (NMR, IR, MS) có thể được sử dụng để xác định sản phẩm chính xác.

Có những hạn chế nào của phản ứng vòng [3+2]?

Trả lời: Mặc dù phản ứng vòng [3+2] rất hữu ích, nhưng nó cũng có một số hạn chế. Một số 1,3-dipole có thể không ổn định hoặc khó điều chế. Phản ứng có thể bị cạnh tranh bởi các phản ứng phụ, chẳng hạn như phản ứng trùng hợp của dipolarophile. Trong một số trường hợp, tính chọn lọc lập thể hoặc regioselective có thể khó kiểm soát hoàn toàn.

Ngoài xúc tác đồng(I), còn loại xúc tác nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng vòng [3+2]?

Trả lời: Ngoài đồng(I), các kim loại chuyển tiếp khác như ruthenium, nickel, và bạc cũng đã được sử dụng làm chất xúc tác cho phản ứng vòng [3+2]. Các axit Lewis, chẳng hạn như BF$_3$, cũng có thể xúc tác cho một số phản ứng vòng [3+2]. Việc lựa chọn chất xúc tác phụ thuộc vào loại 1,3-dipole và dipolarophile được sử dụng, cũng như kết quả mong muốn.