Phản ứng Wittig-Horner (Wittig-Horner reaction)

Phản ứng Wittig-Horner, còn được gọi là phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons (HWE), là một phản ứng hóa học quan trọng trong hóa học hữu cơ, được sử dụng để tổng hợp các anken từ aldehyd hoặc xeton. Phản ứng này là một biến thể của phản ứng Wittig cổ điển, sử dụng phosphonat ổn định hơn thay cho phosphonium ylid. Việc sử dụng phosphonat mang lại nhiều lợi thế so với ylid phosphonium, bao gồm việc dễ dàng điều chế và tinh chế phosphonat, cũng như sản phẩm phụ phosphate dễ dàng tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Wittig-Horner diễn ra theo một cơ chế ba bước:

Tạo carbanion: Phosphonat (thường là alkyl phosphonat) được xử lý với một base mạnh (như ⁿBuLi, NaH, hoặc NaOEt) để tạo ra carbanion ổn định. Carbanion này được ổn định nhờ hiệu ứng cộng hưởng với nhóm phosphoryl.$RCH_2PO(OR’)_2 + B^- \rightarrow R\bar{C}HPO(OR’)_2 + BH$
Phản ứng cộng nucleophin: Carbanion tấn công nucleophin vào nhóm carbonyl của aldehyd hoặc xeton, tạo thành một oxaphosphetan trung gian bốn cạnh.$R\bar{C}HPO(OR’)_2 + R”C(=O)R”’ \rightarrow$ Oxaphosphetan
Loại bỏ: Oxaphosphetan phân hủy thông qua một quá trình loại bỏ [2+2] vòng, tạo ra anken mong muốn và một phân tử phosphate. Phản ứng loại bỏ này được thúc đẩy bởi sự hình thành liên kết P=O mạnh. Sản phẩm phụ phosphate tan trong nước, giúp dễ dàng tinh chế anken.Oxaphosphetan $\rightarrow RCH=CR”R”’ + O=P(OR’)_2O^-$

Ưu điểm của phản ứng Wittig-Horner so với phản ứng Wittig

Phản ứng Wittig-Horner mang lại một số ưu điểm so với phản ứng Wittig cổ điển:

Phosphonat ổn định hơn: Phosphonat ít phản ứng mạnh hơn phosphonium ylid, do đó dễ dàng lưu trữ và thao tác hơn. Chúng ít nhạy cảm với không khí và độ ẩm hơn, giúp việc xử lý dễ dàng hơn.
Carbanion chọn lọc hơn: Carbanion được tạo ra từ phosphonat thường cho tính chọn lọc lập thể cao hơn, đặc biệt là trong việc tạo ra các anken E (trans). Điều này là do sự khác biệt về kích thước steric giữa các trạng thái chuyển tiếp dẫn đến đồng phân E và Z.
Sản phẩm phụ dễ dàng tách chiết: Sản phẩm phụ phosphate (thường là muối dialkyl phosphate) tan trong nước và dễ dàng được tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng bằng cách rửa với dung dịch nước, đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phẩm anken.

Ứng dụng

Phản ứng Wittig-Horner được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tổng hợp nhiều loại anken, bao gồm:

Tổng hợp các anken α,β-unsaturated: Phản ứng này đặc biệt hữu ích trong việc tạo ra các anken liên hợp, là những chất trung gian quan trọng trong nhiều phản ứng hữu cơ khác như phản ứng Diels-Alder.
Tổng hợp các sản phẩm tự nhiên: Phản ứng Wittig-Horner đã được sử dụng trong tổng hợp nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp, bao gồm các terpen, carotenoid và steroid. Tính chọn lọc lập thể của nó rất quan trọng trong việc tổng hợp các phân tử này.
Tổng hợp các dược phẩm: Phản ứng này cũng được sử dụng trong tổng hợp các dược phẩm và các hợp chất hoạt tính sinh học khác. Việc hình thành liên kết đôi C=C là một bước quan trọng trong việc xây dựng nhiều cấu trúc phân tử phức tạp.

Ví dụ

Phản ứng giữa benzaldehyd và diethyl methylphosphonate trong điều kiện base sẽ tạo ra styrene:

$C_6H_5CHO + CH_3PO(OCH_2CH_3)_2 \xrightarrow{Base} C_6H_5CH=CH_2 + (CH_3CH_2O)_2PO_2^-$

Phản ứng Wittig-Horner là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt trong tổng hợp hữu cơ, cung cấp một phương pháp hiệu quả để tạo ra các anken với tính chọn lọc lập thể cao. Sự ổn định của phosphonat và dễ dàng tách chiết sản phẩm phụ làm cho phản ứng này trở thành một lựa chọn hấp dẫn hơn so với phản ứng Wittig cổ điển trong nhiều trường hợp.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Wittig-Horner

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc lập thể của phản ứng Wittig-Horner:

Lựa chọn base: Base mạnh như ⁿBuLi, NaH, LDA, NaHMDS, và KHMDS thường được sử dụng. Lựa chọn base phụ thuộc vào độ axit của phosphonat và độ nhạy cảm của các nhóm chức khác trong phân tử. Ví dụ, nếu có các nhóm chức nhạy cảm với base mạnh, thì nên sử dụng base yếu hơn như K₂CO₃ hoặc Cs₂CO₃.
Dung môi: Các dung môi aprotic phân cực như THF, DME, DMSO, và toluene thường được sử dụng. Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và tính chọn lọc lập thể.
Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp (0°C đến nhiệt độ phòng) để kiểm soát tính chọn lọc và tránh các phản ứng phụ. Nhiệt độ thấp hơn thường tạo điều kiện cho sự hình thành đồng phân E.
Các nhóm thế trên phosphonat: Các nhóm thế electron-withdrawing trên cacbon α của phosphonat làm tăng tính axit của proton α và do đó làm tăng tốc độ phản ứng. Các nhóm thế alkyl trên phosphonat có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể của phản ứng.
Các nhóm thế trên aldehyd/xeton: Aldehyd thường phản ứng nhanh hơn xeton do ít cản trở lập thể hơn. Sự cồng kềnh lập thể xung quanh nhóm carbonyl có thể làm giảm tốc độ phản ứng.

Tính chọn lọc lập thể

Phản ứng Wittig-Horner thường cho tính chọn lọc E hoặc Z tùy thuộc vào điều kiện phản ứng và cấu trúc của các chất phản ứng. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể bao gồm:

Các nhóm thế trên phosphonat: Phosphonat có nhóm thế alkyl cồng kềnh thường cho sản phẩm E-anken. Nhóm thế electron-withdrawing trên phosphonat cũng có thể thúc đẩy sự hình thành E-anken.
Các nhóm thế trên aldehyd/xeton: Aldehyd và xeton có nhóm thế cồng kềnh có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể.
Điều kiện phản ứng: Việc sử dụng các base mạnh và nhiệt độ thấp thường tạo điều kiện cho sản phẩm E-anken. Các điều kiện Still-Gennari (sử dụng KHMDS làm base và 18-crown-6 làm chất phụ gia) thường tạo ra Z-anken với tính chọn lọc cao do sự ổn định hóa cation kim loại bởi crown ether.

Biến thể của phản ứng Wittig-Horner

Phản ứng Still-Gennari: Biến thể này sử dụng KHMDS làm base và 18-crown-6 làm chất phụ gia, thường cho sản phẩm Z-anken với tính chọn lọc cao.
Phản ứng Ando: Sử dụng phosphonat có chứa nhóm trifluoroethyl, giúp cải thiện tính chọn lọc E.

So sánh với phản ứng Wittig

Đặc điểm	Phản ứng Wittig	Phản ứng Wittig-Horner
Chất phản ứng phosphorus	Phosphonium ylid	Phosphonat
Ổn định của chất phản ứng phosphorus	Kém ổn định	Ổn định
Tính chọn lọc lập thể	Thường ít chọn lọc hơn	Thường chọn lọc E-anken
Sản phẩm phụ	Triphenylphosphine oxide	Phosphate (tan trong nước)
Tách sản phẩm phụ	Khó tách	Dễ tách

Tóm tắt về Phản ứng Wittig-Horner

Phản ứng Wittig-Horner là một công cụ vô cùng hữu ích trong việc tổng hợp các anken. Điểm mấu chốt cần ghi nhớ đầu tiên chính là việc sử dụng phosphonat $RCH_2PO(OR’)_2$ thay cho phosphonium ylid trong phản ứng Wittig cổ điển. Sự thay đổi này mang lại nhiều lợi ích, bao gồm tính ổn định cao hơn của phosphonat, giúp việc lưu trữ và thao tác dễ dàng hơn. Thêm vào đó, sản phẩm phụ phosphate tạo thành trong phản ứng Wittig-Horner dễ dàng được loại bỏ bằng phương pháp chiết xuất nước, đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phẩm.

Tính chọn lọc lập thể là một khía cạnh quan trọng khác cần lưu ý. Phản ứng Wittig-Horner thường ưu tiên tạo ra E-anken. Tuy nhiên, điều kiện phản ứng, cụ thể là loại base sử dụng và nhiệt độ, có thể ảnh hưởng đáng kể đến tính chọn lọc này. Biến thể Still-Gennari, sử dụng KHMDS và 18-crown-6, lại thường cho sản phẩm Z-anken với tính chọn lọc cao. Việc lựa chọn điều kiện phản ứng phù hợp là chìa khóa để kiểm soát tính chọn lọc lập thể và tổng hợp được sản phẩm mong muốn.

Cuối cùng, sự khác biệt giữa phản ứng Wittig và Wittig-Horner cần được hiểu rõ. Mặc dù cả hai đều tạo ra anken từ aldehyd hoặc xeton, nhưng chúng khác nhau về chất phản ứng phosphorus, tính chọn lọc lập thể và khả năng tách sản phẩm phụ. Nắm vững những điểm khác biệt này sẽ giúp các nhà hóa học lựa chọn phương pháp tổng hợp anken phù hợp nhất cho từng trường hợp cụ thể. Việc hiểu rõ các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng, như base, dung môi và nhóm thế, cũng đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng Wittig-Horner.

Tài liệu tham khảo:

Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863-927.
Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733-1738.
Horner, L.; Hoffmann, H.; Wippel, H. G.; Klahre, G. Chem. Ber. 1959, 92, 2499-2505.
Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405-4408.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài các base mạnh thường được sử dụng như BuLi, NaH, LDA, còn có những base nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Wittig-Horner? Ưu và nhược điểm của chúng là gì?

Trả lời: Một số base khác có thể sử dụng bao gồm các alkoxide kim loại như NaOEt, KOt-Bu, và các base amid kim loại như LiHMDS, KHMDS. Ưu điểm của alkoxide là rẻ và dễ sử dụng, nhưng có thể kém hiệu quả hơn với các phosphonat kém axit. Amid kim loại mạnh hơn và cho phép phản ứng diễn ra ở nhiệt độ thấp hơn, tăng tính chọn lọc, nhưng đắt hơn và nhạy với ẩm. Lựa chọn base tối ưu phụ thuộc vào tính chất của phosphonat và sự hiện diện của các nhóm chức khác trong phân tử.

Làm thế nào để tối ưu hóa tính chọn lọc E/Z trong phản ứng Wittig-Horner? Cụ thể, hãy giải thích ảnh hưởng của các nhóm thế trên phosphonat và điều kiện phản ứng.

Trả lời: Tính chọn lọc E/Z phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Nhóm thế alkyl cồng kềnh trên phosphonat thường dẫn đến sản phẩm E-anken do tương tác lập thể trong trạng thái chuyển tiếp. Base mạnh và nhiệt độ thấp cũng tạo điều kiện cho sản phẩm E. Ngược lại, điều kiện Still-Gennari (KHMDS, 18-crown-6) thường cho sản phẩm Z-anken. Điều này được cho là do sự tạo phức của cation kim loại với oxy của phosphonat, ảnh hưởng đến trạng thái chuyển tiếp.

So sánh và đối chiếu cơ chế phản ứng của Wittig và Wittig-Horner. Điểm khác biệt chính là gì?

Trả lời: Cả hai phản ứng đều trải qua sự tấn công nucleophin của carbanion vào carbonyl, tạo thành một chất trung gian bốn cạnh. Trong phản ứng Wittig, chất trung gian này là oxaphosphetane, trong khi ở phản ứng Wittig-Horner là oxaphosphetan. Sự khác biệt chính nằm ở bước loại bỏ. Trong phản ứng Wittig, oxaphosphetane phân hủy trực tiếp thành anken và triphenylphosphine oxide. Trong phản ứng Wittig-Horner, oxaphosphetan trải qua sự sắp xếp lại trước khi loại bỏ, tạo thành anken và phosphate. Sự khác biệt này ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể và dễ dàng tách sản phẩm phụ.

Phản ứng Wittig-Horner có thể được áp dụng cho những loại carbonyl nào ngoài aldehyd và xeton?

Trả lời: Mặc dù thường được sử dụng với aldehyd và xeton, phản ứng Wittig-Horner cũng có thể được áp dụng cho các dẫn xuất carbonyl khác như este, lacton, thioester, và amide, mặc dù hiệu suất và tính chọn lọc có thể thay đổi. Trong một số trường hợp, cần phải điều chỉnh điều kiện phản ứng để đạt được kết quả tốt nhất.

Những hạn chế của phản ứng Wittig-Horner là gì và làm thế nào để khắc phục chúng?

Trả lời: Một số hạn chế bao gồm: khó khăn trong việc tổng hợp một số phosphonat, tính chọn lọc E/Z không phải lúc nào cũng cao, và đôi khi phản ứng chậm với xeton cồng kềnh. Để khắc phục, có thể sử dụng các biến thể như phản ứng Still-Gennari cho Z-anken, hoặc sử dụng các phosphonat đặc biệt được thiết kế để tăng tốc độ phản ứng hoặc cải thiện tính chọn lọc. Ngoài ra, việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng như base, dung môi và nhiệt độ cũng rất quan trọng.

Một số điều thú vị về Phản ứng Wittig-Horner

Nguồn gốc tên gọi: Phản ứng Wittig-Horner mang tên của hai nhà hóa học Georg Wittig và Leopold Horner. Tuy nhiên, tên gọi Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) cũng thường được sử dụng, công nhận đóng góp của William S. Wadsworth, Jr. và William D. Emmons, những người đã phát triển phản ứng này một cách độc lập. Một số người cho rằng tên gọi HWE chính xác hơn vì phản ứng sử dụng phosphonat chứ không phải phosphonium ylid như trong phản ứng Wittig gốc.
Ứng dụng trong tổng hợp các phân tử phức tạp: Phản ứng Wittig-Horner đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp toàn phần của nhiều phân tử phức tạp, bao gồm các sản phẩm tự nhiên có hoạt tính sinh học quan trọng. Ví dụ, nó đã được sử dụng để tạo ra liên kết đôi trong quá trình tổng hợp Vitamin A và các carotenoid khác.
“Khả năng điều chỉnh” cao: Phản ứng Wittig-Horner rất linh hoạt và có thể được “điều chỉnh” để tạo ra nhiều loại anken khác nhau. Bằng cách thay đổi các nhóm thế trên phosphonat và aldehyd/xeton, cũng như điều kiện phản ứng, các nhà hóa học có thể kiểm soát tính chọn lọc lập thể và regioselectivity của phản ứng.
Phản ứng “xanh” hơn: So với phản ứng Wittig, phản ứng Wittig-Horner thường được coi là “xanh” hơn vì nó tạo ra sản phẩm phụ phosphate, dễ dàng được loại bỏ bằng nước và ít độc hại hơn so với triphenylphosphine oxide, sản phẩm phụ của phản ứng Wittig.
Vẫn đang được phát triển: Mặc dù đã được phát hiện từ những năm 1950-1960, phản ứng Wittig-Horner vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực. Các nhà khoa học vẫn đang tìm kiếm các biến thể mới của phản ứng, với mục tiêu cải thiện tính chọn lọc, mở rộng phạm vi ứng dụng và phát triển các phương pháp thân thiện với môi trường hơn.