Phản ứng Wittig (Wittig reaction)

Phản ứng Wittig là một phản ứng hóa học quan trọng giữa andehit hoặc xeton với một ylide phosphonium (còn được gọi là reagent Wittig) để tạo ra anken và một oxit phosphin. Phản ứng này được đặt theo tên của Georg Wittig, người đã phát triển nó vào năm 1954 và được trao giải Nobel Hóa học năm 1979 cho công trình này. Phản ứng Wittig được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra liên kết đôi C=C một cách chọn lọc và hiệu quả.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Wittig được cho là diễn ra qua một cơ chế cộng vòng [2+2] tạo thành chất trung gian vòng bốn tâm trạng thái gọi là oxaphosphetane. Cơ chế này bao gồm ba bước chính:

Tạo ylide: Ylide phosphonium được tạo ra bằng cách khử proton của muối phosphonium bằng một bazơ mạnh như n-butyllithium (n-BuLi), natri amit (NaNH₂), kali tert-butoxit (t-BuOK) hoặc LDA. Muối phosphonium thường được điều chế từ phản ứng của triphenylphosphin (PPh₃) với một halogenua ankyl.
$R_3P + R’CH_2X \rightarrow R_3P^+CH_2R’ X^-$

$R_3P^+CH_2R’ X^- + B^- \rightarrow R_3P=CHR’ + HB + X^-$

Trong đó:
- R: thường là phenyl (Ph)
- R’: là nhóm ankyl hoặc aryl
- X: là halogen (Cl, Br, I)
- B: là bazơ mạnh
Cộng vòng bốn tâm: Ylide phosphonium phản ứng với andehit hoặc xeton để tạo thành oxaphosphetane trung gian. Phản ứng này diễn ra theo kiểu cộng 1,2.
$R_3P=CHR’ + R”_2C=O \rightarrow$ (oxaphosphetane)

Trong đó:
- R”: là nhóm ankyl hoặc hydro (H)
Phân hủy thành anken: Oxaphosphetane không bền và nhanh chóng phân hủy để tạo thành anken mong muốn và triphenylphosphin oxit (Ph₃P=O). Lực đẩy mạnh giữa liên kết P=O (rất bền) là động lực của phản ứng phân hủy này.
(oxaphosphetane) $\rightarrow R’CH=CR”_2 + Ph_3P=O$

Ưu điểm của phản ứng Wittig

Phản ứng Wittig có nhiều ưu điểm so với các phương pháp tổng hợp anken khác:

Tính chọn lọc vị trí cao: Phản ứng Wittig tạo ra liên kết đôi C=C ở một vị trí cụ thể, không giống như các phản ứng khử nước của ancol, thường tạo ra hỗn hợp các sản phẩm. Điều này cho phép kiểm soát tốt cấu trúc của anken tạo thành.
Đa dạng về sản phẩm: Phản ứng Wittig có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều loại anken khác nhau, bao gồm anken đầu mạch, anken phân nhánh, anken vòng và anken có chứa các nhóm chức khác.
Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn, tránh được sự phân hủy hoặc biến đổi của các chất nhạy cảm với nhiệt.

Nhược điểm

Mặc dù có nhiều ưu điểm, phản ứng Wittig cũng có một số nhược điểm cần lưu ý:

Triphenylphosphin oxit: Sản phẩm phụ triphenylphosphin oxit đôi khi khó tách khỏi sản phẩm anken mong muốn, đặc biệt khi sản phẩm anken có độ phân cực thấp. Một số phương pháp tách chiết và tinh chế đặc biệt có thể cần được sử dụng.
Ylide không bền: Một số ylide phosphonium không bền và khó điều chế, đặc biệt là các ylide không được thế ở vị trí alpha. Việc lựa chọn bazơ phù hợp và điều kiện phản ứng tối ưu là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao.

Ứng dụng

Phản ứng Wittig được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tổng hợp nhiều loại hợp chất hữu cơ có chứa liên kết đôi C=C, bao gồm dược phẩm, chất thơm, pheromone, carotenoid và các sản phẩm tự nhiên khác. Nó là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt cho việc xây dựng các phân tử phức tạp.

Ví dụ

Phản ứng giữa benzaldehyde và metyliden triphenylphosphorane để tạo thành styren:

$Ph_3P=CH_2 + PhCHO \rightarrow PhCH=CH_2 + Ph_3P=O$

Các biến thể của phản ứng Wittig

Có một số biến thể của phản ứng Wittig đã được phát triển để giải quyết một số hạn chế của phản ứng Wittig cổ điển và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Một số biến thể quan trọng bao gồm:

Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons (HWE): Sử dụng phosphonat ổn định hơn thay cho muối phosphonium. Phản ứng HWE thường cho chọn lọc E-anken. Phosphonat được tạo ra từ phản ứng của trialkyl phosphit với một halogenua ankyl, sau đó được khử proton bởi một bazơ.
$(RO)_2P(=O)CH_2R’ + R”_2C=O \rightarrow R’CH=CR”_2 + (RO)_2P(=O)O^-$
Phản ứng Schlosser: Cho phép tổng hợp Z-anken một cách chọn lọc bằng cách sử dụng phenyllithium (PhLi) và nhiệt độ thấp.
Phản ứng Still-Gennari: Sử dụng phosphonat có chứa nhóm electron rút như este để tăng cường chọn lọc Z-anken.

Ảnh hưởng lập thể

Bản chất của ylide phosphonium ảnh hưởng đến lập thể của anken được tạo thành. Ylide không ổn định (ví dụ, ylide có nhóm alkyl nhỏ) thường cho Z-anken, trong khi ylide ổn định (ví dụ, ylide có nhóm carbonyl liên hợp) thường cho E-anken. Ylide bán ổn định (ví dụ, ylide có nhóm aryl) có thể cho hỗn hợp E/Z.

Ví dụ minh họa thêm về ứng dụng

Tổng hợp β-carotene: Phản ứng Wittig được sử dụng trong một trong những bước then chốt của quá trình tổng hợp β-carotene, một sắc tố quan trọng được tìm thấy trong nhiều loại rau củ. Phản ứng này cho phép tạo ra liên kết đôi C=C với cấu hình lập thể mong muốn trong chuỗi polyene dài của β-carotene.

Các lưu ý khi thực hiện phản ứng

Lựa chọn bazơ: Lựa chọn bazơ phù hợp là rất quan trọng cho sự thành công của phản ứng. Các bazơ mạnh như n-BuLi, NaNH₂, t-BuOK và LDA thường được sử dụng. Cần lưu ý đến khả năng tương thích của bazơ với các nhóm chức khác trong phân tử.
Dung môi: Phản ứng Wittig thường được thực hiện trong các dung môi aprotic phân cực như THF, diethyl ether hoặc dichloromethane. Các dung môi này giúp hòa tan các chất phản ứng và ổn định ylide.
Điều kiện khan nước: Phản ứng nhạy với nước, vì vậy điều kiện khan nước là cần thiết để tránh thủy phân ylide và các chất phản ứng khác.

Tóm tắt về Phản ứng Wittig

Phản ứng Wittig là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tạo liên kết đôi C=C một cách chọn lọc và hiệu quả. Điểm mấu chốt của phản ứng này là sự tương tác giữa một ylide phosphonium và một andehit hoặc xeton, tạo ra một anken và triphenylphosphin oxit (Ph$_3$P=O). Hãy nhớ rằng ylide phosphonium được tạo ra từ muối phosphonium bằng cách sử dụng một bazơ mạnh. Công thức tổng quát của phản ứng Wittig có thể được biểu diễn như sau:

$R_3P=CHR’ + R”_2C=O \rightarrow R’CH=CR”_2 + R_3P=O$

Lựa chọn ylide và điều kiện phản ứng ảnh hưởng trực tiếp đến lập thể của anken được tạo thành. Ylide không ổn định thường tạo ra Z-anken, trong khi ylide ổn định thường tạo ra E-anken. Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) là một biến thể quan trọng, sử dụng phosphonat thay cho muối phosphonium và thường cho chọn lọc E-anken. Cần lưu ý rằng phản ứng Wittig nhạy với nước, do đó cần thực hiện trong điều kiện khan nước.

Việc lựa chọn bazơ và dung môi cũng đóng vai trò quan trọng trong thành công của phản ứng. Các bazơ mạnh như n-BuLi và NaNH$_2$ thường được sử dụng, cùng với các dung môi aprotic phân cực như THF hoặc diethyl ether. Cuối cùng, việc tách triphenylphosphin oxit khỏi sản phẩm mong muốn đôi khi có thể gặp khó khăn. Tuy nhiên, với sự hiểu biết về cơ chế và các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng, phản ứng Wittig vẫn là một phương pháp tổng hợp anken vô cùng hữu ích.

Tài liệu tham khảo:

Mary B. Smith, Jerry March. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th ed., Wiley, 2013.
Francis A. Carey, Richard J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis. 5th ed., Springer, 2007.
K. Peter C. Vollhardt, Neil E. Schore. Organic Chemistry. 7th ed., W. H. Freeman, 2014.
László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Elsevier Academic Press, 2005.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao việc lựa chọn bazơ lại quan trọng trong phản ứng Wittig?

Trả lời: Bazơ được sử dụng để khử proton của muối phosphonium và tạo thành ylide phosphonium. Lựa chọn bazơ ảnh hưởng đến tốc độ hình thành ylide và độ ổn định của nó. Nếu bazơ quá yếu, ylide có thể không được hình thành hoàn toàn. Nếu bazơ quá mạnh, nó có thể phản ứng với các nhóm chức khác trong phân tử. Các bazơ thường được sử dụng bao gồm n-BuLi, NaNH$_2$, NaH, t-BuOK. Việc lựa chọn bazơ phụ thuộc vào độ axit của muối phosphonium và sự có mặt của các nhóm chức nhạy cảm khác trong phân tử.

So sánh và đối chiếu phản ứng Wittig và phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)?

Trả lời: Cả hai phản ứng đều được sử dụng để tổng hợp anken từ andehit hoặc xeton. Phản ứng Wittig sử dụng ylide phosphonium, trong khi phản ứng HWE sử dụng phosphonat ổn định hơn. Phản ứng HWE thường cho chọn lọc E-anken cao hơn so với phản ứng Wittig, và sản phẩm phụ (dialkyl phosphate) dễ dàng tách khỏi hỗn hợp phản ứng hơn so với triphenylphosphin oxit. Tuy nhiên, phản ứng Wittig có thể tổng hợp được nhiều loại anken hơn, bao gồm cả Z-anken, tùy thuộc vào loại ylide được sử dụng.

Làm thế nào để kiểm soát lập thể của anken được tạo thành trong phản ứng Wittig?

Trả lời: Lập thể của anken được tạo thành phụ thuộc vào bản chất của ylide phosphonium. Ylide không ổn định (ví dụ, ylide có nhóm ankyl nhỏ) thường cho Z-anken, trong khi ylide ổn định (ví dụ, ylide có nhóm carbonyl liền kề) thường cho E-anken. Điều kiện phản ứng, chẳng hạn như nhiệt độ và sự có mặt của các chất phụ gia, cũng có thể ảnh hưởng đến lập thể của sản phẩm. Phản ứng Schlosser là một biến thể của phản ứng Wittig cho phép tổng hợp Z-anken một cách chọn lọc.

Triphenylphosphin oxit (Ph$_3$P=O) được tạo thành như thế nào trong phản ứng Wittig và làm thế nào để loại bỏ nó?

Trả lời: Triphenylphosphin oxit được tạo thành trong bước cuối cùng của phản ứng Wittig, khi oxaphosphetane trung gian phân hủy để tạo thành anken và Ph$_3$P=O. Liên kết P=O rất bền, và sự hình thành của nó là động lực chính của phản ứng. Ph$_3$P=O có thể được loại bỏ bằng nhiều phương pháp khác nhau, bao gồm kết tinh, sắc ký cột, hoặc bằng cách sử dụng các kỹ thuật chiết xuất.

Cho ví dụ về một ứng dụng thực tế của phản ứng Wittig trong tổng hợp hữu cơ?

Trả lời: Phản ứng Wittig được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và các hợp chất hữu cơ khác. Một ví dụ điển hình là việc sử dụng phản ứng Wittig trong tổng hợp β-carotene. Trong bước cuối cùng của quá trình tổng hợp, hai phân tử retinal được nối với nhau bằng phản ứng Wittig để tạo thành β-carotene, một sắc tố quan trọng được tìm thấy trong nhiều loại rau củ.

Một số điều thú vị về Phản ứng Wittig

Nguồn gốc tên gọi: Phản ứng Wittig được đặt theo tên nhà hóa học người Đức Georg Wittig, người đã phát hiện ra phản ứng này vào năm 1954. Ông đã được trao giải Nobel Hóa học năm 1979 cho công trình nghiên cứu quan trọng này. Thú vị là ban đầu công trình của ông bị từ chối bởi một tạp chí khoa học, nhưng sau đó nó đã trở thành một trong những phản ứng quan trọng nhất trong hóa học hữu cơ.
Tính linh hoạt: Phản ứng Wittig không chỉ giới hạn trong việc tạo ra anken đơn giản. Nó có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều loại anken khác nhau, bao gồm cả những anken có chứa các nhóm chức phức tạp, mở ra khả năng tổng hợp các phân tử phức tạp hơn.
Ứng dụng trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên: Phản ứng Wittig đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp toàn phần của nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp, bao gồm vitamin A và các carotenoid khác. Khả năng tạo liên kết đôi C=C một cách chính xác và chọn lọc vị trí khiến nó trở thành công cụ không thể thiếu trong lĩnh vực này.
“Wittig nhảy”: Một biến thể thú vị của phản ứng Wittig được gọi là “Wittig nhảy”, trong đó ylide phản ứng với epoxide để tạo thành allylic alcohol. Phản ứng này mở rộng hơn nữa tính ứng dụng của phương pháp Wittig trong tổng hợp hữu cơ.
Triphenylphosphin oxit – sản phẩm phụ “đáng ghét”: Mặc dù triphenylphosphin oxit là một sản phẩm phụ không mong muốn, nhưng sự hình thành của nó lại là động lực chính cho phản ứng Wittig. Liên kết P=O rất bền, và sự hình thành của nó giải phóng một lượng năng lượng đáng kể, giúp đẩy phản ứng về phía trước. Việc loại bỏ triphenylphosphin oxit khỏi hỗn hợp phản ứng đôi khi có thể khó khăn, nhưng các nhà khoa học đã phát triển nhiều phương pháp để giải quyết vấn đề này, bao gồm cả việc sử dụng silica gel hoặc sắc ký cột.
Phản ứng “xanh”: So với một số phương pháp khác để tạo liên kết đôi C=C, phản ứng Wittig được coi là tương đối “xanh” vì nó tạo ra ít chất thải độc hại. Điều này làm cho nó trở thành một lựa chọn hấp dẫn cho tổng hợp hữu cơ bền vững.