Phản ứng Wolff (Wolff rearrangement)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Wolff thường được bắt đầu bằng cách phân hủy nhiệt hoặc quang phân α-diazo ketone. Quá trình này dẫn đến sự mất nitơ (N₂) và sự hình thành một cacbene trung gian. Cacbene này sau đó sắp xếp lại thông qua sự di chuyển 1,2 của nhóm thế (R) từ carbon α sang carbon cacbene, tạo thành ketene. Phản ứng có thể được biểu diễn như sau:

$R-C(=O)-C(N_2)-R’ \xrightarrow{h\nu \text{ or } \Delta} R-C(=O)-C:-R’ + N_2 \rightarrow R-CH=C=O$

Trong đó:

• R và R’ là các nhóm thế alkyl hoặc aryl.
• $h\nu$ đại diện cho bức xạ ánh sáng.
• $\Delta$ đại diện cho nhiệt độ.

Lưu ý rằng công thức của ketene sau khi sắp xếp lại là $R-CH=C=O$, không phải $R-CH=C=O + N_2$ như trong bản gốc vì N₂ đã được loại bỏ ở bước trước đó.

Ketene trung gian

Ketene được tạo ra trong phản ứng Wolff là một chất trung gian rất phản ứng và có thể tham gia vào nhiều phản ứng khác nhau. Phổ biến nhất là phản ứng với các nucleophile như nước, ancol và amin. Cụ thể:

• Phản ứng với nước: Ketene phản ứng với nước để tạo thành axit cacboxylic.
  $R-CH=C=O + H_2O \rightarrow R-CH_2-COOH$
• Phản ứng với ancol: Ketene phản ứng với ancol để tạo thành este.
  $R-CH=C=O + R’OH \rightarrow R-CH_2-COOR’$
• Phản ứng với amin: Ketene phản ứng với amin để tạo thành amit.
  $R-CH=C=O + R’NH_2 \rightarrow R-CH_2-CONHR’$

Ứng dụng

Phản ứng Wolff có nhiều ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm:

• Tổng hợp axit cacboxylic, este và amit: Như đã đề cập ở trên, phản ứng Wolff cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các loại hợp chất này.
• Mở rộng vòng: Phản ứng Wolff có thể được sử dụng để mở rộng vòng của xicloalkanon, tạo ra các vòng lớn hơn.
• Tổng hợp Arndt-Eistert: Một biến thể cụ thể của phản ứng Wolff, được gọi là tổng hợp Arndt-Eistert, được sử dụng để chuyển đổi axit cacboxylic thành axit cacboxylic đồng đẳng cao hơn (tức là có thêm một nguyên tử cacbon trong mạch).

Điều kiện phản ứng

Phản ứng Wolff có thể được thực hiện trong nhiều điều kiện khác nhau, bao gồm nhiệt phân, quang phân và xúc tác kim loại chuyển tiếp (như bạc oxit Ag₂O). Sự lựa chọn điều kiện phản ứng phụ thuộc vào bản chất của α-diazo ketone và sản phẩm mong muốn. Ví dụ, quang phân thường được ưu tiên khi cần điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn.

Ưu điểm

• Linh hoạt và có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều hợp chất khác nhau: Phản ứng Wolff cho phép tạo ra nhiều loại sản phẩm, bao gồm axit cacboxylic, este, amit và các hợp chất vòng.
• Điều kiện phản ứng tương đối ôn hòa: So với một số phản ứng sắp xếp lại khác, phản ứng Wolff có thể được thực hiện ở nhiệt độ và áp suất vừa phải.

Nhược điểm

• α-Diazo ketone có thể là chất nguy hiểm và cần được xử lý cẩn thận: Các hợp chất diazo thường không ổn định và có thể phân hủy mạnh. Cần phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa an toàn thích hợp.
• Phản ứng có thể cạnh tranh với các phản ứng phụ khác, chẳng hạn như phản ứng carbene chèn: Điều này có thể làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn.

Phản ứng Wolff là một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ cho phép chuyển đổi α-diazo ketone thành ketene, từ đó tạo ra các axit cacboxylic, este và amit. Sự hiểu biết về cơ chế và điều kiện phản ứng sẽ giúp áp dụng phản ứng này một cách hiệu quả trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ.

Các biến thể của phản ứng Wolff

Bên cạnh phản ứng Wolff cơ bản, một số biến thể đã được phát triển để tăng tính chọn lọc và hiệu quả của phản ứng. Một số biến thể quan trọng bao gồm:

• Tổng hợp Arndt-Eistert: Đây là một ứng dụng quan trọng của phản ứng Wolff, được sử dụng để chuyển đổi axit cacboxylic thành homolog cao hơn của chúng. Quá trình bao gồm chuyển đổi axit cacboxylic thành acyl chloride, sau đó phản ứng với diazomethane để tạo thành α-diazo ketone. α-diazo ketone này sau đó trải qua phản ứng Wolff.
  $R-COOH \xrightarrow{SOCl_2} R-COCl \xrightarrow{CH_2N_2} R-COCHN_2 \xrightarrow{H_2O, Ag_2O} R-CH_2-COOH$
• Phản ứng Wolff xúc tác kim loại chuyển tiếp: Các kim loại chuyển tiếp như bạc (Ag), đồng (Cu) và rhodium (Rh) có thể xúc tác phản ứng Wolff, cải thiện hiệu suất và tính chọn lọc. Ví dụ, xúc tác bạc oxit (Ag₂O) thường được sử dụng trong phản ứng Wolff xúc tác quang hóa.
• Phản ứng Wolff trong môi trường khan: Khi phản ứng Wolff được thực hiện trong môi trường khan, ketene trung gian có thể bị bẫy bởi các nucleophile khác ngoài nước, chẳng hạn như ancol hoặc amin, để tạo ra este hoặc amit tương ứng.

Cân nhắc về an toàn

α-Diazo ketone là những hợp chất có khả năng gây nổ và nên được xử lý cẩn thận. Các biện pháp phòng ngừa an toàn thích hợp nên được thực hiện khi làm việc với các hợp chất này, bao gồm sử dụng thiết bị bảo hộ cá nhân và làm việc trong điều kiện được kiểm soát. Nên tránh nhiệt độ cao và va đập mạnh.

So sánh với các phản ứng sắp xếp lại khác

Phản ứng Wolff có một số điểm tương đồng với các phản ứng sắp xếp lại khác, chẳng hạn như phản ứng Curtius và phản ứng Schmidt. Tuy nhiên, phản ứng Wolff khác biệt ở chỗ nó liên quan đến sự hình thành một cacbene trung gian và sự sắp xếp lại 1,2 của một nhóm thế.

Ví dụ ứng dụng

Phản ứng Wolff đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ phức tạp, bao gồm các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm. Ví dụ, nó đã được sử dụng trong tổng hợp các prostaglandin, cephalosporin và penicillin.

• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
• Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Amsterdam, 2005.
• Gill, G. B. Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M., Fleming, I., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 3.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài nước, ancol và amin, còn những nucleophile nào khác có thể phản ứng với ketene trung gian trong phản ứng Wolff?

Trả lời: Một số nucleophile khác có thể phản ứng với ketene trung gian bao gồm thiol (RSH) để tạo thioester, axit cacboxylic (RCOOH) để tạo anhydride, và các enol để tạo β-ketoester. Ngoài ra, các phản ứng cycloaddition, ví dụ như [2+2] cycloaddition với anken hoặc alkyne, cũng có thể xảy ra.

Ảnh hưởng của nhóm thế (R và R’) đến tốc độ và tính chọn lọc của phản ứng Wolff như thế nào?

Trả lời: Các nhóm thế đẩy electron (như alkyl) thường làm tăng tốc độ phản ứng Wolff bằng cách ổn định cacbene trung gian. Ngược lại, các nhóm thế hút electron (như halogen) có thể làm giảm tốc độ phản ứng. Tính chọn lọc của sự di chuyển 1,2 cũng bị ảnh hưởng bởi bản chất của nhóm thế. Nhóm thế nào càng dễ di chuyển (như aryl) thì càng có khả năng di chuyển cao hơn.

Có những phương pháp nào để tổng hợp α-diazo ketone, chất đầu vào của phản ứng Wolff?

Trả lời: Một số phương pháp phổ biến để tổng hợp α-diazo ketone bao gồm phản ứng của acyl chloride với diazomethane (tổng hợp Arndt-Eistert), diazo transfer reaction từ sulfonyl azide, và oxi hóa hydrazon.

Phản ứng Wolff có thể xảy ra trong điều kiện nào ngoài nhiệt phân và quang phân?

Trả lời: Phản ứng Wolff cũng có thể được thực hiện trong điều kiện xúc tác kim loại chuyển tiếp, đặc biệt là với các xúc tác như đồng và bạc. Điều này cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và có thể tăng tính chọn lọc.

So sánh và đối chiếu phản ứng Wolff với phản ứng Curtius và phản ứng Schmidt?

Trả lời: Cả ba phản ứng đều liên quan đến sự mất nitơ và sắp xếp lại để tạo ra sản phẩm mới. Tuy nhiên, chất đầu vào và cơ chế của chúng khác nhau. Phản ứng Wolff bắt đầu từ α-diazo ketone, phản ứng Curtius từ acyl azide, và phản ứng Schmidt từ ketone hoặc aldehyde với hydrazoic acid. Sản phẩm của phản ứng Wolff là ketene, phản ứng Curtius là isocyanate, và phản ứng Schmidt là nitrile hoặc amide.