Phức hợp hòa hợp mô chính (Major Histocompatibility Complex – MHC)

Phức hợp hòa hợp mô chính (MHC), còn được gọi là phức hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA) ở người, là một tập hợp lớn các gen mã hóa cho các protein bề mặt tế bào đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch thích nghi của động vật có xương sống. Các protein MHC thể hiện các peptit kháng nguyên trên bề mặt tế bào để tế bào T có thể nhận diện. Sự nhận diện này là then chốt cho việc khởi động đáp ứng miễn dịch chống lại mầm bệnh và các chất lạ.

Chức năng chính của MHC:

MHC có ba chức năng chính trong hệ miễn dịch: trình diện kháng nguyên, kích hoạt tế bào T và phân biệt bản thân và không phải bản thân.

Trình diện kháng nguyên: Chức năng chính của MHC là liên kết và trình diện các peptit kháng nguyên (đoạn nhỏ protein) lên bề mặt tế bào. Các peptit này có thể bắt nguồn từ các protein ngoại lai (ví dụ: protein của vi khuẩn, virus) hoặc nội sinh (ví dụ: protein của tế bào ung thư). Có hai lớp MHC chính tham gia vào quá trình này: MHC lớp I trình diện peptit nội sinh cho tế bào T CD8+, trong khi MHC lớp II trình diện peptit ngoại lai cho tế bào T CD4+.
Kích hoạt tế bào T: Khi một tế bào T gặp một tế bào trình diện kháng nguyên mang peptit liên kết với MHC tương thích với thụ thể tế bào T (TCR) của nó, tế bào T sẽ được kích hoạt. Sự kích hoạt này dẫn đến một loạt các phản ứng miễn dịch, bao gồm sự tăng sinh của tế bào T, sản xuất cytokine và tiêu diệt tế bào đích mang kháng nguyên. Tế bào T CD4+ khi được kích hoạt sẽ hỗ trợ các tế bào miễn dịch khác, trong khi tế bào T CD8+ trở thành tế bào T độc tế bào, có khả năng tiêu diệt trực tiếp các tế bào bị nhiễm bệnh.
Phân biệt bản thân và không phải bản thân: MHC đóng vai trò trong việc phân biệt giữa các tế bào của cơ thể (“bản thân”) và các tế bào lạ (“không phải bản thân”). Việc trình diện các peptit tự thân liên kết với MHC thường không kích hoạt đáp ứng miễn dịch. Tuy nhiên, nếu các peptit tự thân bị biến đổi hoặc xuất hiện trong bối cảnh viêm nhiễm, chúng có thể kích hoạt đáp ứng miễn dịch tự miễn. Sự trình diện các peptit ngoại lai sẽ kích hoạt đáp ứng miễn dịch để loại bỏ mầm bệnh hoặc các chất lạ.

Các lớp MHC

Có hai lớp MHC chính: MHC lớp I và MHC lớp II. Cả hai lớp đều có cấu trúc tương tự, bao gồm các rãnh liên kết peptit, nhưng chúng khác nhau về vị trí biểu hiện và loại peptit mà chúng trình diện.

MHC lớp I: Được tìm thấy trên hầu hết các tế bào có nhân trong cơ thể. Chúng trình diện các peptit nội sinh, chủ yếu là cho tế bào T CD8+ (tế bào T độc). Các peptit này thường bắt nguồn từ các protein được tổng hợp bên trong tế bào, bao gồm cả các protein của virus và tế bào ung thư. MHC lớp I gồm một chuỗi α liên kết với β₂-microglobulin.
MHC lớp II: Được tìm thấy chủ yếu trên các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt (APC), chẳng hạn như đại thực bào, tế bào tua và tế bào B. Chúng trình diện các peptit ngoại lai, chủ yếu cho tế bào T CD4+ (tế bào T hỗ trợ). Các peptit này thường bắt nguồn từ các protein được APC thực bào hoặc nội bào từ môi trường ngoại bào, chẳng hạn như protein của vi khuẩn. MHC lớp II gồm hai chuỗi: chuỗi α và chuỗi β.

Đa hình

Các gen MHC có tính đa hình cao, nghĩa là có nhiều alen khác nhau tồn tại trong quần thể. Sự đa hình này đảm bảo rằng mỗi cá thể có một tập hợp MHC duy nhất, cho phép hệ thống miễn dịch nhận diện và phản ứng với một loạt các kháng nguyên khác nhau. Tính đa hình tập trung ở vùng liên kết peptit, tạo ra sự đa dạng trong các peptit mà mỗi alen MHC có thể liên kết.

Ý nghĩa lâm sàng

MHC có liên quan đến nhiều bệnh, bao gồm các bệnh tự miễn, bệnh truyền nhiễm và ung thư. Một số alen MHC có liên quan đến nguy cơ mắc các bệnh tự miễn cụ thể, chẳng hạn như tiểu đường type 1 và viêm khớp dạng thấp. Khả năng tương thích MHC cũng là một yếu tố quan trọng cần xem xét trong ghép tạng. Sự không tương thích MHC giữa người cho và người nhận có thể dẫn đến sự đào thải mô ghép. Việc xác định kiểu gen HLA được sử dụng để đánh giá mức độ tương thích giữa người cho và người nhận trong ghép tạng.

Kết luận:

MHC là một thành phần thiết yếu của hệ thống miễn dịch thích nghi, đóng vai trò trung tâm trong việc trình diện kháng nguyên, kích hoạt tế bào T và phân biệt bản thân và không phải bản thân. Sự đa hình của MHC góp phần vào khả năng của hệ thống miễn dịch để đáp ứng với một loạt các mầm bệnh và các chất lạ. Hiểu biết về MHC là rất quan trọng đối với việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị cho nhiều bệnh.

Cấu trúc phân tử

Cả MHC lớp I và lớp II đều có một rãnh liên kết peptit nằm trên bề mặt tế bào. Rãnh này được hình thành bởi các vùng biến đổi của các chuỗi α và β (đối với MHC lớp II) hoặc chuỗi α và β₂-microglobulin (đối với MHC lớp I). Sự đa dạng về trình tự amino acid trong rãnh liên kết này quyết định đặc tính liên kết peptit của từng phân tử MHC. Rãnh liên kết của MHC lớp I thường liên kết với các peptit ngắn (8-10 amino acid), trong khi rãnh liên kết của MHC lớp II có thể liên kết với các peptit dài hơn (13-25 amino acid).

Quá trình trình diện kháng nguyên

Quá trình trình diện kháng nguyên khác nhau giữa MHC lớp I và MHC lớp II, phản ánh nguồn gốc của các peptit mà chúng trình diện.

MHC lớp I: Các peptit nội sinh, được tạo ra từ sự phân hủy protein bên trong tế bào, được vận chuyển vào lưới nội chất (ER) và liên kết với các phân tử MHC lớp I mới được tổng hợp. Sau đó, phức hợp peptit-MHC lớp I được vận chuyển lên bề mặt tế bào để trình diện cho tế bào T CD8+.
MHC lớp II: Các phân tử MHC lớp II được tổng hợp trong ER và liên kết với một protein gọi là chuỗi bất biến (Ii) để ngăn chặn liên kết peptit nội sinh. Các phân tử MHC lớp II sau đó được vận chuyển đến các ngăn nội bào đặc biệt, nơi Ii bị phân hủy và peptit ngoại lai, được APC nội bào hóa và xử lý, liên kết với rãnh liên kết peptit. Cuối cùng, phức hợp peptit-MHC lớp II được vận chuyển lên bề mặt tế bào để trình diện cho tế bào T CD4+.

Di truyền

Các gen MHC nằm gần nhau trên một nhiễm sắc thể và được di truyền theo từng haplotype. Mỗi cá thể thừa hưởng một haplotype MHC từ mỗi bố mẹ, dẫn đến sự biểu hiện đồng thời của cả hai alen MHC trên bề mặt tế bào. Hiện tượng này gọi là biểu hiện đồng trội. Tính di truyền theo haplotype và biểu hiện đồng trội góp phần vào sự đa dạng MHC trong quần thể.

MHC và bệnh tật

Một số alen MHC nhất định có liên quan đến nguy cơ mắc một số bệnh nhất định, chẳng hạn như bệnh tiểu đường type 1, viêm khớp dạng thấp và bệnh đa xơ cứng. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa MHC và bệnh tật là phức tạp và có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau. Ví dụ, một alen MHC cụ thể có thể làm tăng nguy cơ mắc một bệnh nhất định nhưng lại bảo vệ chống lại một bệnh khác.

Ứng dụng trong ghép tạng

Việc xác định kiểu gen HLA (MHC ở người) là rất quan trọng trong ghép tạng để giảm thiểu nguy cơ thải ghép. Sự tương thích HLA giữa người cho và người nhận càng cao thì khả năng thành công của ca ghép càng lớn.

Tương tác với các tế bào miễn dịch khác

Ngoài việc tương tác với tế bào T, MHC cũng có thể tương tác với các tế bào miễn dịch khác, chẳng hạn như tế bào NK (Natural Killer). Một số phân tử MHC lớp I có thể ức chế hoạt động của tế bào NK, ngăn ngừa việc tiêu diệt các tế bào khỏe mạnh. Sự thiếu hụt biểu hiện MHC lớp I trên bề mặt tế bào, thường xảy ra trong các tế bào ung thư hoặc tế bào bị nhiễm virus, có thể kích hoạt tế bào NK tiêu diệt các tế bào này.

Tóm tắt về Phức hợp hòa hợp mô chính

MHC, hay phức hợp hòa hợp mô chính, là một tập hợp các gen mã hóa cho các protein bề mặt tế bào đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch thích nghi. Các protein MHC trình diện các peptit kháng nguyên cho tế bào T, cho phép hệ thống miễn dịch nhận diện và phản ứng với các mầm bệnh và các chất lạ. Có hai lớp MHC chính: MHC lớp I, được tìm thấy trên hầu hết các tế bào có nhân và trình diện các peptit nội sinh cho tế bào T CD8+, và MHC lớp II, được tìm thấy chủ yếu trên các tế bào trình diện kháng nguyên và trình diện các peptit ngoại lai cho tế bào T CD4+.

Tính đa hình của các gen MHC là rất quan trọng đối với khả năng của hệ thống miễn dịch để đáp ứng với một loạt các kháng nguyên khác nhau. Mỗi cá thể có một tập hợp MHC duy nhất, cho phép hệ thống miễn dịch phân biệt giữa “bản thân” và “không phải bản thân”. Sự không tương thích MHC có thể dẫn đến sự đào thải mô ghép trong ghép tạng.

MHC có liên quan đến nhiều bệnh, bao gồm các bệnh tự miễn, bệnh truyền nhiễm và ung thư. Sự hiểu biết về MHC là rất quan trọng đối với việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị cho các bệnh này. Việc xác định kiểu gen HLA, tên gọi của MHC ở người, là rất quan trọng trong ghép tạng để đảm bảo khả năng tương thích giữa người cho và người nhận. Nắm vững kiến thức về MHC là nền tảng để hiểu rõ hơn về hệ thống miễn dịch và các bệnh liên quan đến miễn dịch.

Tài liệu tham khảo:

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
Parham, P. (2014). The Immune System (4th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào sự đa hình của MHC góp phần vào khả năng của hệ thống miễn dịch để đáp ứng với một loạt các mầm bệnh?

Trả lời: Sự đa hình của MHC, với nhiều alen khác nhau tồn tại trong quần thể, đảm bảo rằng mỗi cá thể có một tập hợp MHC độc nhất. Điều này cho phép hệ thống miễn dịch nhận diện và liên kết với một loạt các peptit kháng nguyên khác nhau, bắt nguồn từ nhiều loại mầm bệnh khác nhau. Nếu MHC không đa hình, hệ thống miễn dịch sẽ chỉ có thể nhận diện một số lượng hạn chế các mầm bệnh, làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng.

Sự khác biệt chính giữa quá trình trình diện kháng nguyên của MHC lớp I và MHC lớp II là gì?

Trả lời: MHC lớp I trình diện các peptit nội sinh, được tạo ra bên trong tế bào, cho tế bào T CD8+. MHC lớp II trình diện các peptit ngoại lai, được APC nội bào hóa và xử lý, cho tế bào T CD4+. Sự khác biệt này phản ánh vai trò khác nhau của hai lớp MHC trong đáp ứng miễn dịch: MHC lớp I giúp loại bỏ các tế bào bị nhiễm trùng hoặc ung thư, trong khi MHC lớp II giúp kích hoạt các phản ứng miễn dịch chống lại các mầm bệnh ngoại lai.

Làm thế nào việc xác định kiểu gen HLA được sử dụng trong ghép tạng?

Trả lời: Xác định kiểu gen HLA, tương đương với MHC ở người, được sử dụng để đánh giá sự tương thích giữa người cho và người nhận tạng. Sự tương thích HLA càng cao thì nguy cơ thải ghép càng thấp. Việc tìm kiếm người cho có HLA tương thích là rất quan trọng để tăng khả năng thành công của ca ghép.

Ngoài việc trình diện kháng nguyên, MHC còn có chức năng nào khác?

Trả lời: Ngoài chức năng chính là trình diện kháng nguyên, MHC còn tham gia vào việc điều hòa đáp ứng miễn dịch, phân biệt bản thân và không phải bản thân, và tương tác với các tế bào miễn dịch khác như tế bào NK. Ví dụ, một số phân tử MHC lớp I có thể ức chế hoạt động của tế bào NK.

Làm thế nào sự tiến hóa của mầm bệnh tác động đến sự đa dạng của MHC?

Trả lời: Sự tiến hóa của mầm bệnh tạo ra áp lực chọn lọc lên MHC. Các mầm bệnh liên tục tiến hóa để tránh né hệ thống miễn dịch, và các cá thể có MHC đa dạng hơn có khả năng nhận diện và phản ứng với nhiều loại mầm bệnh khác nhau hơn. Do đó, sự đa dạng MHC được duy trì và tăng cường qua nhiều thế hệ do áp lực chọn lọc từ mầm bệnh.

Một số điều thú vị về Phức hợp hòa hợp mô chính

Khứu giác và MHC: Nghiên cứu cho thấy rằng MHC có thể ảnh hưởng đến sự lựa chọn bạn đời ở một số loài động vật, bao gồm cả con người. Người ta tin rằng cá thể có xu hướng bị thu hút bởi những người có MHC khác biệt với họ, có thể để tăng cường sự đa dạng di truyền của con cái và khả năng chống lại bệnh tật. Điều này được thể hiện qua việc lựa chọn mùi hương cơ thể, được cho là chịu ảnh hưởng một phần bởi MHC.
MHC và bệnh tật: Một số alen MHC cụ thể có liên quan đến khả năng kháng hoặc nhạy cảm với một số bệnh nhất định. Ví dụ, một số alen HLA nhất định làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường type 1, trong khi các alen khác lại bảo vệ chống lại bệnh sốt rét.
Sự tiến hóa của MHC: Các gen MHC là một trong những vùng biến đổi nhiều nhất trong bộ gen động vật có xương sống. Sự đa hình cao này được cho là kết quả của áp lực chọn lọc từ các mầm bệnh. Các mầm bệnh liên tục tiến hóa để tránh né hệ thống miễn dịch, và sự đa hình MHC cho phép hệ thống miễn dịch theo kịp sự tiến hóa của mầm bệnh.
MHC và vi khuẩn đường ruột: Nghiên cứu gần đây cho thấy MHC có thể đóng vai trò trong việc điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột. MHC có thể ảnh hưởng đến thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật, và hệ vi sinh vật lại có thể ảnh hưởng đến biểu hiện của MHC.
MHC và ung thư: Các tế bào ung thư thường biểu hiện các phân tử MHC bất thường hoặc giảm biểu hiện MHC, cho phép chúng trốn tránh sự giám sát của hệ thống miễn dịch. Liệu pháp miễn dịch ung thư, chẳng hạn như liệu pháp tế bào CAR-T, nhắm mục tiêu vào các cơ chế này để tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của hệ thống miễn dịch.
MHC ở các loài khác nhau: MHC được tìm thấy ở tất cả các loài động vật có xương sống, nhưng cấu trúc và chức năng của nó có thể khác nhau giữa các loài. Ví dụ, một số loài có nhiều gen MHC hơn con người, trong khi các loài khác có ít hơn.
MHC và hành vi: Ngoài việc ảnh hưởng đến sự lựa chọn bạn đời, MHC cũng có thể ảnh hưởng đến các hành vi xã hội khác, chẳng hạn như sự hung hăng và hợp tác.

Những sự thật thú vị này cho thấy MHC không chỉ là một thành phần quan trọng của hệ thống miễn dịch mà còn đóng vai trò trong nhiều khía cạnh khác của sinh học, từ sự tiến hóa đến hành vi.