Selectin (Selectin)

Ba loại selectin chính được biết đến:

• E-selectin: Được biểu hiện trên tế bào nội mô sau khi được hoạt hóa bởi các cytokine như IL-1 và TNF-α.
• P-selectin: Được lưu trữ trong các thể Weibel-Palade của tế bào nội mô và các hạt alpha của tiểu cầu, được giải phóng nhanh chóng khi được kích hoạt. Ví dụ, thrombin và histamine có thể kích hoạt sự giải phóng P-selectin.
• L-selectin: Được biểu hiện trên hầu hết các loại bạch cầu.

Cấu trúc

Cấu trúc của selectin gồm ba miền chính:

• Miền lectin (C-type lectin domain): Nằm ở đầu N-terminal, miền này chịu trách nhiệm liên kết với các carbohydrate cụ thể trên các phân tử glycoprotein bề mặt tế bào khác. Sự liên kết này phụ thuộc vào ion Ca²⁺. Ligand điển hình của selectin là các sialyl Lewis X (sLe^x) và PSGL-1.
• Miền giống epidermal growth factor (EGF-like domain): Nằm sau miền lectin. Miền này hỗ trợ miền lectin trong việc liên kết với ligand.
• Miền giống protein điều hòa bổ thể (Complement regulatory protein-like domains, CR-like domains): Số lượng miền này khác nhau giữa các loại selectin. E-selectin có 6 miền, P-selectin có 9 miền, và L-selectin chỉ có 2 miền. Các miền CR này góp phần vào sự ổn định và định hướng của phân tử selectin trên bề mặt tế bào.

Chức năng

Selectin đóng vai trò quan trọng trong các giai đoạn đầu của phản ứng viêm. Chúng làm trung gian cho sự “lăn” (rolling) của bạch cầu dọc theo thành mạch máu. Quá trình này diễn ra như sau:

1. Khi mô bị viêm, các tế bào nội mô được kích hoạt và biểu hiện E-selectin và P-selectin.
2. Các selectin này liên kết yếu với các ligand carbohydrate trên bề mặt bạch cầu, cho phép bạch cầu lăn chậm dọc theo thành mạch.
3. Sự lăn này cho phép bạch cầu tiếp xúc với các chemokine được trình diện trên bề mặt nội mô.
4. Các chemokine này kích hoạt các integrin trên bạch cầu, dẫn đến sự kết dính chặt chẽ của bạch cầu với nội mô.
5. Cuối cùng, bạch cầu di chuyển qua thành mạch đến mô bị viêm (một quá trình được gọi là diapedesis hoặc transmigration).

Ý nghĩa lâm sàng

Do vai trò của selectin trong viêm và di chuyển bạch cầu, chúng là mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị các bệnh liên quan đến viêm, chẳng hạn như xơ vữa động mạch, viêm khớp dạng thấp, và chấn thương tái tưới máu. Các chất ức chế selectin đang được nghiên cứu như là các liệu pháp điều trị tiềm năng cho các bệnh này.

Selectin là các phân tử kết dính tế bào quan trọng trong quá trình di chuyển bạch cầu. Chúng làm trung gian cho sự lăn của bạch cầu dọc theo thành mạch máu, một bước thiết yếu trong phản ứng viêm. Sự hiểu biết về cấu trúc và chức năng của selectin đã mở ra những hướng mới cho việc phát triển các liệu pháp điều trị nhằm vào các bệnh liên quan đến viêm.

Ligand của Selectin

Selectin tương tác với một loạt các ligand carbohydrate, hầu hết trong số đó được gắn với protein hoặc lipid để tạo thành glycoprotein hoặc glycolipid. Một số ligand quan trọng của selectin bao gồm:

• PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1): Đây là ligand có ái lực cao với cả P-selectin và L-selectin, biểu hiện trên bạch cầu. PSGL-1 đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn lăn ban đầu của bạch cầu.
• CLA (Cutaneous lymphocyte antigen): Một dạng glycosyl hóa đặc biệt của PSGL-1, CLA là ligand cho E-selectin và đóng vai trò quan trọng trong việc di chuyển của tế bào lympho T đến da.
• CD34: Một glycoprotein xuyên màng biểu hiện trên tế bào nội mô và tế bào gốc tạo máu, hoạt động như một ligand cho L-selectin.

Điều hòa hoạt động của Selectin

Hoạt động của selectin được điều hòa chặt chẽ để đảm bảo phản ứng viêm được kiểm soát. Một số cơ chế điều hòa bao gồm:

• Điều hòa biểu hiện gen: Biểu hiện của E-selectin được điều hòa bởi các cytokine viêm, trong khi P-selectin được lưu trữ trong các thể Weibel-Palade và được giải phóng nhanh chóng khi kích hoạt. Việc điều hòa biểu hiện gen giúp kiểm soát lượng selectin có sẵn trên bề mặt tế bào.
• Glycosylation: Sự glycosyl hóa chính xác của các ligand selectin là cần thiết cho sự liên kết hiệu quả. Các enzyme glycosyltransferase đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp các cấu trúc carbohydrate đặc hiệu này. Nếu quá trình glycosyl hóa bị lỗi, việc liên kết giữa selectin và ligand sẽ bị ảnh hưởng.
• Shedding: E-selectin và L-selectin có thể bị cắt khỏi bề mặt tế bào bởi các metalloprotease. Quá trình này, được gọi là shedding, làm giảm hoạt động của chúng bằng cách giảm số lượng selectin trên bề mặt tế bào.

Selectin trong các bệnh lý khác

Ngoài vai trò trong viêm, selectin cũng có liên quan đến một số bệnh lý khác, bao gồm:

• Ung thư: Selectin có thể đóng vai trò trong sự di căn ung thư bằng cách làm trung gian cho sự tương tác giữa các tế bào ung thư và tế bào nội mô tại các vị trí di căn tiềm năng. Selectin có thể giúp các tế bào ung thư bám dính vào thành mạch máu tại các cơ quan xa, tạo điều kiện cho sự hình thành khối u thứ phát.
• Xơ vữa động mạch: Sự biểu hiện tăng của selectin trên tế bào nội mô góp phần vào sự tích tụ của bạch cầu trong thành mạch, một đặc điểm của xơ vữa động mạch. Sự tích tụ này có thể dẫn đến hình thành các mảng xơ vữa và làm hẹp động mạch.
• Đái tháo đường: Selectin có thể tham gia vào sự phát triển các biến chứng mạch máu liên quan đến bệnh tiểu đường. Viêm mãn tính liên quan với đái tháo đường có thể làm tăng biểu hiện selectin, góp phần vào tổn thương mạch máu.

• Kansas GS. Selectins and their ligands: current concepts and controversies. Blood. 1996;88(9):3259-3287.
• Ley K, Tedder TF. Leukocyte interactions with vascular endothelium. New insights into selectin-mediated rolling and integrin-mediated firm adhesion. J Immunol. 1995;155(3):525-528.
• McEver RP. Selectins: initiators of leucocyte adhesion during inflammation. Immunol Today. 1991;12(8):331-336.
• Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell. 1994;76(2):301-314.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào $Ca^{2+}$ ảnh hưởng đến chức năng của selectin?

Trả lời: Ion $Ca^{2+}$ là yếu tố cần thiết cho sự liên kết của selectin với ligand carbohydrate của chúng. $Ca^{2+}$ liên kết với miền lectin của selectin, tạo ra một cấu trúc cho phép tương tác với các carbohydrate đặc hiệu. Nếu không có $Ca^{2+}$, selectin sẽ không thể liên kết với ligand và quá trình lăn của bạch cầu sẽ bị ảnh hưởng.

Sự khác biệt chính giữa ba loại selectin (E, P và L) là gì?

Trả lời: Sự khác biệt chính nằm ở mô hình biểu hiện và động học của chúng. E-selectin được biểu hiện trên tế bào nội mô được hoạt hóa bởi các cytokine. P-selectin được lưu trữ sẵn trong các thể Weibel-Palade của tế bào nội mô và hạt alpha của tiểu cầu, được giải phóng nhanh chóng khi kích hoạt. L-selectin được cấu thành trên bạch cầu và đóng vai trò trong việc di chuyển bạch cầu đến các hạch bạch huyết.

Làm thế nào sự ức chế selectin có thể được sử dụng trong điều trị bệnh?

Trả lời: Ức chế selectin có thể làm giảm sự di chuyển của bạch cầu đến các vị trí viêm, do đó làm giảm viêm và tổn thương mô. Điều này có thể có lợi trong các bệnh như xơ vữa động mạch, viêm khớp dạng thấp, và các bệnh tự miễn khác. Các chất ức chế selectin đang được nghiên cứu như là liệu pháp điều trị tiềm năng.

Ngoài việc lăn bạch cầu, selectin còn có chức năng nào khác không?

Trả lời: Mặc dù vai trò chính của selectin là làm trung gian cho sự lăn bạch cầu, chúng cũng có liên quan đến các quá trình khác, bao gồm di căn ung thư, điều hòa miễn dịch và phát triển phôi thai. Ví dụ, một số tế bào ung thư sử dụng selectin để tương tác với tế bào nội mô và di căn đến các vị trí xa.

Các yếu tố nào ảnh hưởng đến sự glycosyl hóa của ligand selectin và tại sao điều này lại quan trọng?

Trả lời: Sự glycosyl hóa của ligand selectin bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm hoạt động của các glycosyltransferase và sự sẵn có của các chất nền đường. Sự glycosyl hóa chính xác là rất quan trọng vì nó quyết định tính đặc hiệu và ái lực của tương tác selectin-ligand. Các thay đổi trong glycosyl hóa có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của sự lăn bạch cầu và các quá trình liên quan đến selectin khác.