Sinh khả dụng (Bioavailability)

Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng

Sinh khả dụng của một chất chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

• Đường dùng: Sinh khả dụng thay đổi đáng kể tùy thuộc vào đường dùng thuốc. Đường tiêm tĩnh mạch (IV) cho sinh khả dụng 100% vì thuốc được đưa trực tiếp vào máu. Các đường dùng khác như đường uống, đường tiêm bắp (IM), đường tiêm dưới da (SC), đường hít, đường đặt,… có sinh khả dụng thấp hơn do các quá trình hấp thu và chuyển hóa đầu tiên.
• Độ hòa tan: Chất phải hòa tan trong môi trường sinh học để được hấp thu. Các chất có độ hòa tan kém sẽ có sinh khả dụng thấp hơn. Ví dụ, một loại thuốc khó tan trong nước sẽ khó được hấp thu qua đường tiêu hóa.
• Tính thấm qua màng sinh học: Chất phải có khả năng đi qua các màng sinh học (ví dụ như màng ruột, màng tế bào) để đến được hệ tuần hoàn. Tính thấm phụ thuộc vào các đặc tính hóa lý của chất như kích thước phân tử, độ lipophilic (ưa béo), và điện tích. Các phân tử nhỏ, ưa béo và không tích điện thường dễ dàng đi qua màng tế bào hơn.
• Chuyển hóa đầu tiên: Một số chất bị chuyển hóa ở gan hoặc ruột trước khi đến được hệ tuần hoàn toàn thân. Quá trình này, được gọi là chuyển hóa đầu tiên, làm giảm lượng thuốc có sẵn để phát huy tác dụng và do đó làm giảm sinh khả dụng. Hiệu ứng chuyển hóa đầu tiên thường gặp ở đường uống.
• Các yếu tố sinh lý: Các yếu tố như pH dạ dày, thời gian thức ăn trong dạ dày, lưu lượng máu đến vị trí hấp thu, chức năng gan và thận cũng có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng. Ví dụ, một số loại thuốc được hấp thu tốt hơn trong môi trường axit của dạ dày.
• Tương tác thuốc: Sử dụng đồng thời một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của nhau. Ví dụ, một loại thuốc có thể ức chế hoặc kích thích các enzyme chuyển hóa thuốc, làm thay đổi sinh khả dụng của một loại thuốc khác.

Sinh khả dụng tuyệt đối và sinh khả dụng tương đối

• Sinh khả dụng tuyệt đối (F): So sánh sinh khả dụng của một chất khi dùng theo đường ngoài đường tiêm tĩnh mạch (non-IV) với sinh khả dụng của cùng một chất khi dùng đường tiêm tĩnh mạch (IV). Đường tiêm tĩnh mạch được coi là đường dùng tham chiếu với sinh khả dụng 100%. Sinh khả dụng tuyệt đối được tính bằng tỷ lệ diện tích dưới đường cong (AUC) của nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian của đường dùng non-IV so với đường dùng IV.
  $F = \frac{AUC_{non-IV}}{AUC_{IV}} \times \frac{Dose_{IV}}{Dose_{non-IV}}$
• Sinh khả dụng tương đối (Fr): So sánh sinh khả dụng của một công thức thuốc (ví dụ: thuốc generic) với một công thức thuốc chuẩn (ví dụ: thuốc gốc). Nó được tính bằng tỷ lệ AUC của công thức thử nghiệm so với AUC của công thức chuẩn.
  $Fr = \frac{AUC_{thử nghiệm}}{AUC_{chuẩn}} \times \frac{Dose_{chuẩn}}{Dose_{thử nghiệm}}$

Ý nghĩa của sinh khả dụng

Sinh khả dụng là một thông số quan trọng trong việc phát triển và sử dụng thuốc. Nó ảnh hưởng đến liều lượng thuốc cần thiết để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Việc hiểu rõ về sinh khả dụng giúp các bác sĩ và dược sĩ đưa ra quyết định điều trị tối ưu, đảm bảo hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân. Sinh khả dụng thấp có thể dẫn đến việc phải sử dụng liều cao hơn, điều này có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Ngược lại, sinh khả dụng cao có thể cho phép sử dụng liều thấp hơn, giảm thiểu tác dụng không mong muốn.

Ví dụ

Một loại thuốc uống có sinh khả dụng 20% nghĩa là chỉ có 20% liều dùng được hấp thu vào hệ tuần hoàn và có sẵn để phát huy tác dụng. 80% còn lại có thể bị đào thải hoặc chuyển hóa trước khi đến được hệ tuần hoàn. Do đó, cần phải sử dụng liều cao hơn so với đường tiêm tĩnh mạch để đạt được hiệu quả tương đương.

Các phương pháp xác định sinh khả dụng

Sinh khả dụng được xác định bằng cách đo nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc các chất dịch sinh học khác theo thời gian sau khi dùng thuốc. Các phương pháp phổ biến bao gồm:

• Nghiên cứu dược động học: Đây là phương pháp chính để xác định sinh khả dụng. Máu hoặc huyết tương được lấy mẫu theo các mốc thời gian xác định sau khi dùng thuốc. Nồng độ thuốc trong các mẫu này được đo bằng các kỹ thuật phân tích như sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) hoặc sắc ký khí khối phổ (GC-MS). Dữ liệu thu được được sử dụng để vẽ đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian và tính toán các thông số dược động học, bao gồm AUC, $C_{max}$ (nồng độ đỉnh), $T_{max}$ (thời gian đạt nồng độ đỉnh), và thời gian bán thải.
• Nghiên cứu cân bằng khối lượng: Phương pháp này đo lượng thuốc bài tiết qua nước tiểu hoặc phân. Bằng cách so sánh lượng thuốc bài tiết với liều dùng ban đầu, có thể ước tính lượng thuốc được hấp thu. Phương pháp này ít chính xác hơn so với nghiên cứu dược động học.
• Các phương pháp in vitro: Các mô hình in vitro, chẳng hạn như mô hình ruột giả, có thể được sử dụng để dự đoán sinh khả dụng của thuốc. Các phương pháp này thường được sử dụng trong giai đoạn phát triển thuốc để sàng lọc các công thức thuốc khác nhau. Kết quả từ các nghiên cứu in vitro cần được xác nhận bằng các nghiên cứu in vivo.

Ứng dụng của việc nghiên cứu sinh khả dụng

Nghiên cứu sinh khả dụng có nhiều ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm và y tế, bao gồm:

• Phát triển thuốc mới: Xác định sinh khả dụng là một phần thiết yếu của quá trình phát triển thuốc. Nó giúp tối ưu hóa công thức thuốc và đường dùng để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn.
• Đánh giá thuốc generic: So sánh sinh khả dụng của thuốc generic với thuốc gốc là cần thiết để đảm bảo thuốc generic có hiệu quả tương đương. Đây là một bước quan trọng trong quá trình phê duyệt thuốc generic.
• Điều chỉnh liều: Thông tin về sinh khả dụng được sử dụng để điều chỉnh liều thuốc cho các đối tượng đặc biệt, chẳng hạn như bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Điều này giúp đảm bảo hiệu quả và an toàn cho các nhóm bệnh nhân này.
• Nghiên cứu tương tác thuốc: Nghiên cứu sinh khả dụng giúp đánh giá ảnh hưởng của tương tác thuốc đến nồng độ thuốc trong huyết tương và hiệu quả điều trị. Điều này giúp ngăn ngừa các tương tác thuốc bất lợi.

• Shargel, L., & Yu, A. B. (2015). Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. McGraw-Hill Education.
• Rowland, M., & Tozer, T. N. (2010). Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics: Concepts and applications. Lippincott Williams & Wilkins.
• FDA. (2018). Guidance for industry: Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products — general considerations. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao việc hiểu biết về sinh khả dụng lại quan trọng đối với việc phát triển thuốc mới?

Trả lời: Sinh khả dụng ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị của thuốc. Trong quá trình phát triển thuốc, việc nghiên cứu sinh khả dụng giúp xác định công thức thuốc và đường dùng tối ưu để đạt được nồng độ thuốc trong máu điều trị hiệu quả và an toàn. Nếu sinh khả dụng của một thuốc quá thấp, nó có thể không đạt được nồng độ cần thiết để phát huy tác dụng. Ngược lại, nếu sinh khả dụng quá cao, nó có thể dẫn đến độc tính.

Làm thế nào để chuyển hóa đầu tiên ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc uống?

Trả lời: Chuyển hóa đầu tiên là quá trình thuốc bị chuyển hóa ở gan hoặc ruột trước khi đến được tuần hoàn toàn thân. Điều này làm giảm lượng thuốc có sẵn để phát huy tác dụng, do đó làm giảm sinh khả dụng. Một phần thuốc uống được hấp thu từ ruột sẽ đi qua gan qua tĩnh mạch cửa trước khi đến được tuần hoàn toàn thân. Nếu thuốc bị chuyển hóa mạnh ở gan, chỉ một phần nhỏ thuốc sẽ đến được tuần hoàn và có sẵn tại vị trí tác dụng.

Sự khác biệt giữa sinh khả dụng tương đối và sinh khả dụng tuyệt đối là gì? Cho ví dụ minh họa.

Trả lời: Sinh khả dụng tuyệt đối so sánh sinh khả dụng của một thuốc khi dùng theo bất kỳ đường nào với sinh khả dụng của cùng một thuốc khi dùng đường tiêm tĩnh mạch (IV). Ví dụ, nếu một thuốc uống có AUC là 80 và cùng một liều thuốc tiêm IV có AUC là 100, thì sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc uống là 80%. Sinh khả dụng tương đối so sánh sinh khả dụng của một công thức thuốc (ví dụ: thuốc generic) với một công thức thuốc chuẩn (ví dụ: thuốc gốc). Ví dụ, nếu một thuốc generic có AUC là 90 và thuốc gốc có AUC là 100 (cùng liều dùng), thì sinh khả dụng tương đối của thuốc generic là 90%.

Ngoài AUC, còn những thông số dược động học nào khác được sử dụng để đánh giá sinh khả dụng?

Trả lời: Ngoài diện tích dưới đường cong (AUC), các thông số dược động học khác được sử dụng để đánh giá sinh khả dụng bao gồm: $C{max}$ (nồng độ đỉnh trong huyết tương), $T{max}$ (thời gian đạt nồng độ đỉnh), và thời gian bán thải. $C{max}$ và $T{max}$ cung cấp thông tin về tốc độ hấp thu thuốc, trong khi thời gian bán thải phản ánh tốc độ thải trừ thuốc khỏi cơ thể.

Làm thế nào các nhà khoa học có thể cải thiện sinh khả dụng của thuốc có độ hòa tan kém?

Trả lời: Có nhiều chiến lược để cải thiện sinh khả dụng của thuốc có độ hòa tan kém, bao gồm: sử dụng muối của thuốc có độ hòa tan cao hơn, giảm kích thước hạt của thuốc, sử dụng các chất phụ gia như chất diện hoạt hoặc cyclodextrin để tăng độ hòa tan, bào chế thuốc dưới dạng dung dịch rắn, sử dụng công nghệ nano như liposome hoặc nanoparticle, và thay đổi đường dùng (ví dụ: từ đường uống sang đường tiêm).