STING (phân tử truyền tin) (Stimulator of Interferon Genes / STING)

Cơ chế hoạt động của STING

STING hoạt động theo một chuỗi các bước được điều hòa chặt chẽ, bao gồm:

1. Nhận diện DNA ngoại lai: DNA ngoại lai trong tế bào chất được nhận diện bởi các enzyme cảm biến DNA, trong đó enzyme quan trọng nhất là cGAS (cyclic GMP-AMP synthase).
2. Sản xuất cGAMP: Khi phát hiện DNA, cGAS xúc tác phản ứng tổng hợp phân tử truyền tin thứ hai là cGAMP (cyclic GMP-AMP) từ ATP và GTP.
3. Kích hoạt STING: cGAMP đóng vai trò như một “báo động”, liên kết trực tiếp với STING và gây ra sự thay đổi cấu trúc của protein này. Sự thay đổi này khiến STING di chuyển từ lưới nội chất (ER) đến bộ máy Golgi.
4. Tuyển dụng và hoạt hóa TBK1: Tại bộ máy Golgi, STING “tuyển dụng” và hoạt hóa một kinase quan trọng là TBK1 (TANK-binding kinase 1).
5. Phosphoryl hóa IRF3: TBK1 sau đó phosphoryl hóa yếu tố điều hòa interferon 3 (IRF3). Quá trình phosphoryl hóa này rất quan trọng.
6. Dimer hóa và chuyển vị IRF3: IRF3 đã được phosphoryl hóa sẽ tạo thành dimer (cặp đôi) và di chuyển vào nhân tế bào.
7. Sản xuất IFN-I: Trong nhân tế bào, IRF3 dimer hoạt động như một yếu tố phiên mã, liên kết với các promoter của gen interferon loại I (ví dụ: IFN-α và IFN-β), kích thích sự phiên mã và sản xuất các interferon này.
8. Phản ứng kháng virus và chống viêm: IFN-I được tiết ra khỏi tế bào và liên kết với các thụ thể IFN trên bề mặt tế bào (cả tế bào bị nhiễm và tế bào lân cận), khởi động một loạt các phản ứng kháng virus và điều hòa miễn dịch. Các phản ứng này bao gồm ức chế sự nhân lên của virus, tăng cường trình diện kháng nguyên, và hoạt hóa các tế bào miễn dịch khác. Ngoài ra, STING cũng có thể kích hoạt sản xuất các cytokine tiền viêm khác, góp phần vào phản ứng viêm tổng thể.

Vai trò của STING trong Bệnh lý

Ngoài vai trò quan trọng trong miễn dịch bẩm sinh, STING cũng có liên quan đến một số bệnh lý, bao gồm:

• Bệnh tự miễn: Sự hoạt hóa quá mức hoặc không được kiểm soát của STING có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp. Trong những trường hợp này, hệ thống miễn dịch tấn công nhầm các tế bào và mô của cơ thể.
• Bệnh ung thư: STING có thể đóng vai trò “kép” trong ung thư. Một mặt, STING có thể ức chế sự phát triển của khối u bằng cách kích hoạt phản ứng miễn dịch chống ung thư. Mặt khác, trong một số loại ung thư và ngữ cảnh nhất định, STING có thể thúc đẩy sự tiến triển của ung thư, ví dụ như thông qua việc tạo ra một môi trường viêm mãn tính có lợi cho sự phát triển của khối u.
• Bệnh nhiễm trùng: Mặc dù STING cần thiết cho việc chống lại nhiễm trùng, nhưng sự hoạt hóa quá mức hoặc kéo dài của STING cũng có thể gây ra viêm nhiễm và tổn thương mô, làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh.
• Các bệnh lý di truyền hiếm gặp: Các đột biến trên gen mã hóa STING có thể dẫn đến các bệnh di truyền hiếm gặp, thường liên quan đến tình trạng viêm mạn tính và các vấn đề về tự miễn.
  
  Title

  Một số đột biến làm tăng hoạt hóa STING được gọi chung là bệnh SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy)

Ứng dụng Điều trị

Do vai trò quan trọng của STING trong cả miễn dịch và bệnh lý, STING đang được nghiên cứu như một mục tiêu điều trị tiềm năng cho một số bệnh.

• Các chất chủ vận STING: Đang được phát triển để tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại ung thư và nhiễm trùng. Chúng hoạt động bằng cách kích hoạt STING, từ đó thúc đẩy sản xuất interferon và các cytokine, giúp cơ thể chống lại bệnh tật.
• Các chất ức chế STING: Có thể được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn, trong đó hoạt động quá mức của STING góp phần gây ra bệnh. Các chất ức chế này giúp giảm hoạt động của STING, từ đó làm giảm phản ứng viêm và tổn thương mô.

Tóm lại: STING là một phân tử truyền tin quan trọng trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh, đóng vai trò then chốt trong việc phát hiện DNA ngoại lai và khởi động phản ứng kháng virus. Sự hiểu biết về cơ chế hoạt động của STING và vai trò của nó trong bệnh lý đang mở ra những hướng đi mới cho việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

Các Con đường Tín hiệu STING Khác

Bên cạnh con đường tín hiệu chính thông qua TBK1 và IRF3, STING cũng có thể kích hoạt các con đường tín hiệu khác, đóng góp vào các phản ứng miễn dịch và tế bào đa dạng:

• Hoạt hóa NF-κB: STING có thể kích hoạt yếu tố phiên mã NF-κB, dẫn đến sản xuất các cytokine tiền viêm như TNF-α và IL-6. Con đường này thường được trung gian bởi phức hợp IKK (IκB kinase). Việc hoạt hóa NF-κB góp phần vào phản ứng viêm tổng thể và huy động các tế bào miễn dịch.
• Tự thực (Autophagy): STING cũng có thể kích hoạt quá trình tự thực, một cơ chế “tự ăn” của tế bào, giúp loại bỏ các thành phần tế bào bị tổn thương, các protein kết tụ, hoặc các mầm bệnh xâm nhập. Quá trình tự thực qua trung gian STING có thể giúp kiểm soát nhiễm trùng và duy trì cân bằng nội môi của tế bào.
• Chết tế bào theo chương trình (Apoptosis): Trong một số trường hợp, đặc biệt là khi tế bào bị nhiễm trùng nặng hoặc tổn thương DNA nghiêm trọng, STING có thể kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) để loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh, ngăn chặn sự lây lan của mầm bệnh.
• Hoạt hóa NLRP3 inflammasome: STING có thể gián tiếp hoạt hóa NLRP3 inflammasome, một phức hợp protein đa phân tử đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa caspase-1 và sản xuất các cytokine tiền viêm mạnh như IL-1β và IL-18.

Sự Điều hòa Hoạt động của STING

Hoạt động của STING được điều hòa chặt chẽ ở nhiều cấp độ để đảm bảo phản ứng miễn dịch hiệu quả và tránh các phản ứng viêm quá mức, gây hại cho cơ thể. Một số cơ chế điều hòa STING bao gồm:

• Sự phân hủy protein: STING có thể bị ubiquitin hóa (gắn các phân tử ubiquitin) và sau đó bị phân hủy bởi proteasome. Quá trình này giúp kiểm soát mức độ biểu hiện của STING, ngăn chặn sự hoạt hóa liên tục.
• Phosphoryl hóa: STING có thể bị phosphoryl hóa bởi các kinase khác nhau (không chỉ TBK1). Sự phosphoryl hóa này có thể ảnh hưởng đến hoạt động, sự ổn định, vị trí trong tế bào và tương tác của STING với các protein khác.
• Tương tác protein-protein: STING tương tác với nhiều protein khác nhau trong tế bào. Những tương tác này có thể điều chỉnh hoạt động của STING, cả theo hướng hoạt hóa và ức chế. Ví dụ, một số protein có thể cạnh tranh với cGAMP để liên kết với STING, làm giảm hoạt động của STING.
• Điều hòa ngược âm tính: Các sản phẩm của con đường STING, chẳng hạn như interferon, có thể kích hoạt các cơ chế điều hòa ngược âm tính để giới hạn phản ứng miễn dịch và tránh tổn thương mô.

STING như một Mục tiêu Điều trị

(Đã đề cập trước đó, giữ nguyên nội dung)

Như đã đề cập trước đó, STING là một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn cho nhiều bệnh. Hiện nay, các nhà nghiên cứu đang tích cực phát triển các chất chủ vận và ức chế STING để điều trị:

• Ung thư: Các chất chủ vận STING có thể được sử dụng để tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u. Một số chất chủ vận STING đang được thử nghiệm lâm sàng.
• Bệnh nhiễm trùng: Các chất chủ vận STING có thể được sử dụng để tăng cường khả năng chống lại nhiễm trùng do virus và vi khuẩn.
• Bệnh tự miễn: Các chất ức chế STING có thể được sử dụng để ức chế phản ứng viêm quá mức trong các bệnh tự miễn.