Sự bỏ qua miễn dịch (Immunological Ignorance)

Sự bỏ qua miễn dịch (Immunological ignorance) là một hiện tượng trong hệ thống miễn dịch, xảy ra khi hệ thống miễn dịch không phản ứng với một kháng nguyên cụ thể, mặc dù kháng nguyên đó có mặt trong cơ thể và có khả năng kích hoạt phản ứng miễn dịch. Nói cách khác, hệ thống miễn dịch “bỏ qua” kháng nguyên, như thể nó không tồn tại. Điều này khác với dung nạp miễn dịch (immunological tolerance), trong đó hệ thống miễn dịch nhận biết kháng nguyên nhưng được lập trình để không tấn công nó. Sự bỏ qua miễn dịch có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi miễn dịch và ngăn ngừa các phản ứng tự miễn. Tuy nhiên, nó cũng có thể cho phép các tế bào khối u hoặc mầm bệnh tránh né hệ thống miễn dịch.

Cơ chế dẫn đến sự bỏ qua miễn dịch khá đa dạng và phức tạp, bao gồm các yếu tố liên quan đến kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào miễn dịch. Một số cơ chế chính bao gồm:

Phân vùng giải phẫu: Kháng nguyên có thể bị cô lập về mặt vật lý trong các vị trí mà các tế bào miễn dịch không dễ dàng tiếp cận, ví dụ như trong mắt, não, tinh hoàn. Các vị trí này thường được gọi là “vị trí đặc quyền miễn dịch” (immunologically privileged sites). Hàng rào máu não (blood-brain barrier) là một ví dụ về hàng rào vật lý ngăn cách các tế bào miễn dịch tuần hoàn khỏi kháng nguyên trong não. Việc phân vùng này ngăn cản sự tiếp xúc giữa kháng nguyên và tế bào miễn dịch, dẫn đến sự bỏ qua miễn dịch.
Nồng độ kháng nguyên thấp: Nếu nồng độ kháng nguyên quá thấp, nó có thể không đủ để kích hoạt các tế bào miễn dịch. Ngưỡng kích hoạt của tế bào $T$ ($T_{activation}$) đòi hỏi một số lượng nhất định các phân tử kháng nguyên gắn với thụ thể tế bào $T$ (TCR). Nếu nồng độ kháng nguyên thấp hơn $T_{activation}$, tế bào $T$ sẽ không được kích hoạt. Điều này có thể xảy ra khi kháng nguyên được giải phóng với lượng nhỏ hoặc bị phân hủy nhanh chóng trong cơ thể.
Thiếu tín hiệu đồng kích thích (costimulation): Kích hoạt tế bào $T$ không chỉ đòi hỏi sự tương tác giữa TCR với kháng nguyên được trình diện bởi phân tử MHC, mà còn cần các tín hiệu đồng kích thích từ các phân tử bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên (APC), chẳng hạn như B7 (CD80/CD86) tương tác với CD28 trên tế bào $T$. Nếu thiếu các tín hiệu đồng kích thích này, tế bào $T$ có thể bị bất hoạt hoặc chết theo chương trình (apoptosis). Sự thiếu hụt tín hiệu đồng kích thích có thể góp phần vào sự bỏ qua miễn dịch.
Kháng nguyên trình diện kém hiệu quả: Kháng nguyên có thể không được trình diện hiệu quả bởi các phân tử MHC trên bề mặt APC. Điều này có thể do kháng nguyên không được APC xử lý và trình diện đúng cách, hoặc do APC không biểu hiện đúng loại phân tử MHC cần thiết để trình diện kháng nguyên cho các tế bào $T$ đặc hiệu. Sự trình diện kém hiệu quả này có thể khiến kháng nguyên không được nhận diện bởi tế bào T, dẫn đến sự bỏ qua miễn dịch.

Hệ quả của sự bỏ qua miễn dịch

Sự bỏ qua miễn dịch có thể dẫn đến một số hệ quả, cả tích cực lẫn tiêu cực, đối với sức khỏe con người. Mặc dù nó có thể giúp ngăn ngừa các phản ứng tự miễn không mong muốn, nhưng nó cũng có thể tạo điều kiện cho sự phát triển của khối u và nhiễm trùng dai dẳng. Một số hệ quả quan trọng bao gồm:

Tồn tại của các kháng nguyên tự thân (self-antigens) không gây bệnh: Một số kháng nguyên tự thân có thể tồn tại mà không gây ra phản ứng tự miễn do sự bỏ qua miễn dịch. Điều này giúp duy trì cân bằng nội môi và ngăn ngừa các phản ứng tự miễn có hại. Tuy nhiên, nếu hàng rào vật lý bị phá vỡ hoặc nồng độ kháng nguyên tăng lên, sự bỏ qua miễn dịch có thể bị phá vỡ, dẫn đến bệnh tự miễn. Ví dụ, chấn thương ở mắt có thể giải phóng các protein đặc hiệu của mắt vào máu, gây ra phản ứng tự miễn ở mắt còn lại.
Sự phát triển của khối u: Các tế bào ung thư có thể lợi dụng sự bỏ qua miễn dịch để tránh bị hệ thống miễn dịch tấn công. Chúng có thể làm điều này bằng cách biểu hiện các kháng nguyên ở nồng độ thấp hoặc bằng cách ức chế các tín hiệu đồng kích thích cần thiết để kích hoạt tế bào T. Điều này cho phép khối u phát triển và di căn mà không bị kiểm soát bởi hệ thống miễn dịch.
Nhiễm trùng dai dẳng: Một số mầm bệnh có thể tồn tại trong cơ thể bằng cách ẩn náu trong các vị trí đặc quyền miễn dịch hoặc bằng cách biểu hiện các kháng nguyên ở nồng độ thấp. Sự bỏ qua miễn dịch cho phép các mầm bệnh này tránh né hệ thống miễn dịch và gây ra nhiễm trùng mạn tính. Ví dụ, virus herpes simplex có thể tồn tại trong các tế bào thần kinh mà không bị hệ thống miễn dịch phát hiện.

Nghiên cứu về sự bỏ qua miễn dịch

Việc hiểu rõ cơ chế của sự bỏ qua miễn dịch rất quan trọng để phát triển các chiến lược điều trị mới cho các bệnh tự miễn, ung thư và nhiễm trùng dai dẳng. Các nghiên cứu đang tập trung vào việc tìm cách phá vỡ sự bỏ qua miễn dịch để kích hoạt hệ thống miễn dịch chống lại các tế bào ung thư hoặc mầm bệnh, đồng thời duy trì sự dung nạp đối với các kháng nguyên tự thân. Các hướng nghiên cứu này bao gồm việc phát triển các loại vắc-xin mới, các liệu pháp miễn dịch và các chiến lược nhắm mục tiêu đến các vị trí đặc quyền miễn dịch.

Ý nghĩa lâm sàng của sự bỏ qua miễn dịch

Sự hiểu biết về sự bỏ qua miễn dịch có ý nghĩa quan trọng trong nhiều lĩnh vực lâm sàng, bao gồm:

Bệnh tự miễn: Như đã đề cập, sự phá vỡ sự bỏ qua miễn dịch có thể dẫn đến bệnh tự miễn. Việc xác định các yếu tố góp phần vào sự phá vỡ này có thể giúp phát triển các liệu pháp mới để ngăn ngừa và điều trị các bệnh tự miễn.
Ung thư: Các tế bào ung thư thường phát triển các cơ chế để tránh bị hệ thống miễn dịch phát hiện và tiêu diệt, bao gồm cả việc lợi dụng sự bỏ qua miễn dịch. Hiểu được cách thức các tế bào ung thư trốn tránh hệ thống miễn dịch là chìa khóa để phát triển các liệu pháp miễn dịch ung thư hiệu quả hơn. Ví dụ, liệu pháp checkpoint ức chế nhằm vào các điểm kiểm soát miễn dịch như PD-1/PD-L1 có thể giúp phá vỡ sự bỏ qua miễn dịch và kích hoạt tế bào $T$ tấn công khối u.
Cấy ghép: Sự bỏ qua miễn dịch có thể đóng một vai trò trong việc chấp nhận mô ghép. Tuy nhiên, điều này rất hiếm và thường chỉ xảy ra ở các vị trí đặc quyền miễn dịch. Việc tìm hiểu thêm về sự bỏ qua miễn dịch trong cấy ghép có thể giúp phát triển các chiến lược mới để giảm thiểu sự đào thải mô ghép mà không cần sử dụng thuốc ức chế miễn dịch.
Phát triển vắc xin: Hiểu biết về sự bỏ qua miễn dịch rất quan trọng trong việc thiết kế vắc xin. Vắc xin cần phải vượt qua sự bỏ qua miễn dịch để kích hoạt phản ứng miễn dịch bảo vệ mạnh mẽ và lâu dài. Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng các chất bổ trợ (adjuvants) để tăng cường khả năng miễn dịch của kháng nguyên, hoặc bằng cách nhắm mục tiêu kháng nguyên đến các tế bào trình diện kháng nguyên cụ thể.

Các hướng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu về sự bỏ qua miễn dịch đang được tiến hành mạnh mẽ, tập trung vào các lĩnh vực sau:

Xác định các cơ chế phân tử chi phối sự bỏ qua miễn dịch: Điều này sẽ giúp phát triển các chiến lược nhắm mục tiêu cụ thể để điều chỉnh phản ứng miễn dịch. Việc nghiên cứu các con đường tín hiệu tế bào, các phân tử điều hòa miễn dịch và các tương tác giữa các tế bào miễn dịch và kháng nguyên sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về cơ chế phân tử của sự bỏ qua miễn dịch.
Phát triển các phương pháp điều trị mới để phá vỡ sự bỏ qua miễn dịch trong ung thư và các bệnh nhiễm trùng dai dẳng: Điều này có thể bao gồm việc sử dụng các kháng thể đơn dòng, liệu pháp tế bào, hoặc các liệu pháp nhắm mục tiêu khác. Ví dụ, các kháng thể đơn dòng có thể được sử dụng để ngăn chặn các phân tử ức chế miễn dịch trên tế bào ung thư, cho phép hệ thống miễn dịch nhận diện và tiêu diệt chúng. Liệu pháp tế bào, chẳng hạn như liệu pháp CAR T-cell, có thể được sử dụng để tăng cường khả năng của tế bào T trong việc nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư.
Tìm hiểu vai trò của sự bỏ qua miễn dịch trong các bệnh tự miễn: Điều này sẽ giúp phát triển các liệu pháp mới để ngăn ngừa hoặc điều trị các bệnh tự miễn. Việc nghiên cứu các yếu tố góp phần vào sự phá vỡ sự bỏ qua miễn dịch và kích hoạt các phản ứng tự miễn sẽ rất quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả.

[customtextbox title=”Tóm tắt về Sự bỏ qua miễn dịch” bgcolor=”#e8ffee” titlebgcolor=”#009829″]
Sự bỏ qua miễn dịch là một hiện tượng quan trọng trong hệ thống miễn dịch, xảy ra khi hệ thống miễn dịch không phản ứng với một kháng nguyên cụ thể mặc dù kháng nguyên đó có mặt. Điều này khác với dung nạp miễn dịch, trong đó hệ thống miễn dịch nhận biết kháng nguyên nhưng được lập trình để không tấn công nó. Sự bỏ qua miễn dịch có thể xảy ra do nhiều yếu tố, bao gồm phân vùng giải phẫu (kháng nguyên bị cô lập ở những nơi tế bào miễn dịch khó tiếp cận), nồng độ kháng nguyên thấp (dưới ngưỡng kích hoạt $T{activation}$ của tế bào T), thiếu tín hiệu đồng kích thích, và kháng nguyên trình diện kém hiệu quả.

Sự bỏ qua miễn dịch có thể có cả tác động tích cực và tiêu cực. Mặt tích cực, nó cho phép hệ thống miễn dịch bỏ qua một số kháng nguyên tự thân, ngăn ngừa phản ứng tự miễn. Tuy nhiên, mặt tiêu cực, nó có thể cho phép các tế bào ung thư hoặc mầm bệnh trốn tránh hệ thống miễn dịch, dẫn đến sự phát triển của khối u hoặc nhiễm trùng dai dẳng.

Hiểu biết về cơ chế của sự bỏ qua miễn dịch là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp mới cho nhiều bệnh, bao gồm ung thư, bệnh tự miễn và các bệnh nhiễm trùng. Nghiên cứu trong lĩnh vực này đang tập trung vào việc tìm cách điều chỉnh sự bỏ qua miễn dịch để kích hoạt hệ thống miễn dịch chống lại các tế bào ung thư và mầm bệnh, đồng thời duy trì sự dung nạp đối với các kháng nguyên tự thân. Việc làm sáng tỏ sự phức tạp của sự bỏ qua miễn dịch hứa hẹn sẽ mở ra những hướng điều trị mới và hiệu quả hơn cho nhiều bệnh lý.

[/custom_textbox]

Tài liệu tham khảo

Ohashi, P. S., Oehen, S., Buerki, K., Pircher, H., Ohashi, C. T., Odermatt, B., … & Hengartner, H. (1991). Ablation of “tolerance” and induction of diabetes by virus infection in viral antigen transgenic mice. Cell, 65(2), 305-317.
Zinkernagel, R. M., Ehl, S., Aichele, P., Oehen, S., Kündig, T., & Hengartner, H. (1997). Antigen localisation regulates immune responses in a dose-and time-dependent fashion: a geographical view of immune reactivity. Immunological reviews, 156(1), 199-209.
Schwartz, R. H. (2003). T cell anergy. Annual review of immunology, 21(1), 305-334.

Câu hỏi và Giải đáp

Sự bỏ qua miễn dịch khác với dung nạp miễn dịch như thế nào?

Trả lời: Mặc dù cả hai đều dẫn đến việc không có phản ứng miễn dịch đối với một kháng nguyên cụ thể, nhưng cơ chế của chúng khác nhau. Trong sự bỏ qua miễn dịch, hệ thống miễn dịch đơn giản là không “nhìn thấy” kháng nguyên, có thể do vị trí giải phẫu, nồng độ kháng nguyên thấp, hoặc thiếu tín hiệu đồng kích thích. Trong dung nạp miễn dịch, hệ thống miễn dịch nhận biết kháng nguyên, nhưng đã được “huấn luyện” để không phản ứng với nó, thường là thông qua quá trình đào thải hoặc bất hoạt các tế bào miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên đó.

Vai trò của các tín hiệu đồng kích thích trong việc duy trì sự bỏ qua miễn dịch là gì?

Trả lời: Các tín hiệu đồng kích thích, chẳng hạn như sự tương tác giữa B7 (CD80/CD86) trên APC và CD28 trên tế bào $T$, là cần thiết cho việc kích hoạt tế bào $T$ đầy đủ. Nếu thiếu các tín hiệu này, tế bào $T$ có thể trở nên bất hoạt hoặc thậm chí chết theo chương trình, dẫn đến sự bỏ qua miễn dịch. Kháng nguyên được trình diện mà không có tín hiệu đồng kích thích đầy đủ có thể được coi như là “tín hiệu bỏ qua”.

Làm thế nào sự bỏ qua miễn dịch có thể góp phần vào sự phát triển của ung thư?

Trả lời: Các tế bào ung thư thường biểu hiện các kháng nguyên khối u, nhưng chúng có thể trốn tránh hệ thống miễn dịch bằng cách lợi dụng sự bỏ qua miễn dịch. Chúng có thể làm điều này bằng cách biểu hiện các kháng nguyên khối u ở nồng độ thấp, giảm biểu hiện các phân tử MHC, hoặc ức chế biểu hiện các phân tử đồng kích thích trên APC. Điều này cho phép các tế bào ung thư phát triển mà không bị hệ thống miễn dịch phát hiện và tiêu diệt.

Sự phá vỡ sự bỏ qua miễn dịch có thể dẫn đến hậu quả gì?

Trả lời: Mặc dù sự bỏ qua miễn dịch có thể có lợi trong việc ngăn ngừa các phản ứng tự miễn, nhưng sự phá vỡ của nó có thể dẫn đến các hậu quả tiêu cực. Ví dụ, chấn thương ở một vị trí đặc quyền miễn dịch, như mắt, có thể giải phóng các kháng nguyên bị cô lập, dẫn đến phản ứng tự miễn chống lại các kháng nguyên đó. Tương tự, sự gia tăng nồng độ của một kháng nguyên trước đây bị bỏ qua có thể vượt quá ngưỡng kích hoạt và gây ra phản ứng miễn dịch.

Các nhà nghiên cứu đang khám phá những chiến lược nào để điều khiển sự bỏ qua miễn dịch cho mục đích điều trị?

Trả lời: Các nhà nghiên cứu đang tích cực tìm kiếm các cách để điều khiển sự bỏ qua miễn dịch cho mục đích điều trị, bao gồm: (1) phá vỡ sự bỏ qua miễn dịch trong ung thư bằng cách tăng cường khả năng miễn dịch của kháng nguyên khối u hoặc bằng cách kích hoạt các tế bào $T$ đặc hiệu với khối u; (2) khôi phục sự bỏ qua miễn dịch trong các bệnh tự miễn bằng cách ức chế các tế bào $T$ tự phản ứng hoặc bằng cách tăng cường cơ chế điều hòa miễn dịch; và (3) sử dụng sự bỏ qua miễn dịch để tạo điều kiện cho việc dung nạp trong cấy ghép nội tạng.

Một số điều thú vị về Sự bỏ qua miễn dịch

Mắt là một “thiên đường” cho các kháng nguyên: Mắt là một ví dụ điển hình về vị trí đặc quyền miễn dịch. Nếu một kháng nguyên được đưa vào một mắt, hệ thống miễn dịch sẽ bỏ qua nó. Tuy nhiên, nếu kháng nguyên đó được đưa vào mắt còn lại hoặc một phần khác của cơ thể, nó sẽ gây ra phản ứng miễn dịch. Điều này cho thấy sự bỏ qua miễn dịch có tính chất cục bộ, không phải toàn thân.
Kích thước có thể quyết định số phận: Các khối u nhỏ thường được bỏ qua bởi hệ thống miễn dịch, trong khi các khối u lớn hơn có nhiều khả năng bị phát hiện và tấn công. Điều này một phần là do các khối u nhỏ tạo ra ít kháng nguyên hơn, và cũng do chúng chưa phát triển đầy đủ các tín hiệu nguy hiểm cần thiết để kích hoạt phản ứng miễn dịch mạnh mẽ.
Sự cân bằng mong manh: Sự bỏ qua miễn dịch là một trạng thái cân bằng tinh tế. Các yếu tố như stress, nhiễm trùng hoặc chấn thương có thể phá vỡ sự cân bằng này, dẫn đến việc kích hoạt hệ thống miễn dịch chống lại các kháng nguyên trước đây bị bỏ qua. Điều này có thể giải thích tại sao một số bệnh tự miễn lại xuất hiện sau một sự kiện stress hoặc nhiễm trùng.
Không phải tất cả các kháng nguyên tự thân đều được tạo ra như nhau: Một số kháng nguyên tự thân được biểu hiện ở mức độ thấp hơn hoặc được trình diện kém hiệu quả hơn so với các kháng nguyên khác, khiến chúng dễ bị bỏ qua bởi hệ thống miễn dịch. Sự khác biệt trong khả năng gây miễn dịch của các kháng nguyên tự thân có thể giải thích tại sao một số người dễ mắc bệnh tự miễn hơn những người khác.
Sự bỏ qua miễn dịch có thể là một chiến lược tiến hóa: Một số nhà khoa học tin rằng sự bỏ qua miễn dịch đã phát triển như một cơ chế để ngăn ngừa hệ thống miễn dịch phản ứng quá mức với các kháng nguyên vô hại, từ đó bảo tồn năng lượng và tránh tổn thương mô không cần thiết.
Nghiên cứu về sự bỏ qua miễn dịch có thể giúp cải thiện hiệu quả của vắc xin: Bằng cách hiểu rõ hơn về cách thức hệ thống miễn dịch bỏ qua các kháng nguyên, các nhà khoa học có thể thiết kế vắc xin hiệu quả hơn trong việc kích hoạt phản ứng miễn dịch mạnh mẽ và lâu dài.