Sự phát triển của tế bào B (B Cell Development)

Các giai đoạn chính trong sự phát triển của tế bào B

Các giai đoạn chính trong quá trình phát triển tế bào B bao gồm:

1. Giai đoạn tế bào gốc và tiền thân: Diễn ra trong tủy xương, tế bào gốc tạo máu biệt hóa thành tiền thân tế bào lympho (lymphoid progenitor cells) và sau đó là tiền thân tế bào B (B cell progenitor).
2. Giai đoạn tiền B (Pro-B cell): Đây là giai đoạn bắt đầu sắp xếp lại gen của chuỗi nặng immunoglobulin (Ig heavy chain). Sự sắp xếp lại thành công gen D-J, tiếp theo là V-DJ, dẫn đến hình thành chuỗi nặng μ. Sự biểu hiện của chuỗi nặng μ cùng với chuỗi thay thế (surrogate light chain) tạo thành pre-BCR. Pre-BCR đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm tra chất lượng của chuỗi nặng μ.
3. Giai đoạn tiền B lớn (Pre-B cell): Tín hiệu từ pre-BCR kích thích sự tăng sinh của tế bào tiền B và bắt đầu quá trình sắp xếp lại gen chuỗi nhẹ immunoglobulin (Ig light chain). Sự sắp xếp lại thành công gen V-J của chuỗi nhẹ κ hoặc λ dẫn đến sự hình thành chuỗi nhẹ hoàn chỉnh.
4. Giai đoạn tế bào B non nớt (Immature B cell): Chuỗi nhẹ hoàn chỉnh kết hợp với chuỗi nặng μ tạo thành BCR hoàn chỉnh (IgM) biểu hiện trên bề mặt tế bào. Ở giai đoạn này, tế bào B non nớt trải qua quá trình chọn lọc âm tính (negative selection) để loại bỏ các tế bào tự phản ứng mạnh với các kháng nguyên bản thân.
5. Giai đoạn tế bào B trưởng thành (Mature B cell): Các tế bào B non nớt di chuyển từ tủy xương đến các cơ quan lympho ngoại vi, như lách và hạch bạch huyết. Tại đây, chúng tiếp tục biệt hóa và biểu hiện cả IgM và IgD trên bề mặt. Các tế bào B trưởng thành này sẵn sàng gặp kháng nguyên và tham gia vào đáp ứng miễn dịch.
6. Tế bào B hoạt hóa (Activated B cell): Khi gặp kháng nguyên đặc hiệu, tế bào B trưởng thành được hoạt hóa, tăng sinh và biệt hóa thành tế bào plasma (plasma cells) và tế bào B nhớ (memory B cells).
7. Tế bào plasma: Tế bào plasma là những “nhà máy” sản xuất kháng thể, tiết ra một lượng lớn kháng thể đặc hiệu để trung hòa kháng nguyên.
8. Tế bào B nhớ: Tế bào B nhớ lưu giữ thông tin về kháng nguyên đã gặp, giúp đáp ứng miễn dịch nhanh chóng và hiệu quả hơn khi gặp lại kháng nguyên đó.

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển tế bào B

Một số yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào B bao gồm:

• Cytokine: Một số cytokine như IL-7 đóng vai trò quan trọng trong sự sống còn và tăng sinh của tế bào B, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển.
• Tương tác tế bào-tế bào: Tương tác giữa tế bào B đang phát triển và các tế bào stromal trong tủy xương là cần thiết cho sự biệt hóa của tế bào B. Các tế bào stromal cung cấp các tín hiệu và các yếu tố tăng trưởng cần thiết cho sự phát triển và trưởng thành của tế bào B.
• Các yếu tố phiên mã: Nhiều yếu tố phiên mã, ví dụ như E2A, EBF, PAX5, điều hòa biểu hiện gen và hướng dẫn quá trình phát triển tế bào B. Các yếu tố này kiểm soát việc biểu hiện các gen đặc hiệu cho từng giai đoạn phát triển, đảm bảo sự biệt hóa đúng hướng của tế bào B.

Rối loạn trong sự phát triển tế bào B

Các lỗi trong quá trình phát triển tế bào B có thể dẫn đến suy giảm miễn dịch hoặc các bệnh tự miễn. Ví dụ, lỗi trong sắp xếp lại gen Ig có thể dẫn đến thiếu hụt kháng thể, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Một số rối loạn khác có thể xảy ra do sự sản xuất quá mức hoặc hoạt động bất thường của tế bào B, gây ra các bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống hoặc viêm khớp dạng thấp.

Tóm lại, sự phát triển tế bào B là một quá trình được điều hòa chặt chẽ, đảm bảo tạo ra một hệ thống miễn dịch thể dịch đa dạng và hiệu quả, đồng thời ngăn ngừa tự miễn. Việc hiểu rõ quá trình này là rất quan trọng cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho các bệnh liên quan đến hệ miễn dịch.

Sự sắp xếp lại gen Immunoglobulin (Ig)

Trung tâm của sự phát triển tế bào B là quá trình sắp xếp lại gen Ig, tạo ra sự đa dạng của BCR. Quá trình này liên quan đến sự tái tổ hợp các đoạn gen V (variable), D (diversity) và J (joining) trong loci gen chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. Enzyme RAG1/2 đóng vai trò then chốt trong việc cắt và nối các đoạn gen này. Cơ chế sắp xếp lại này, cùng với sự bổ sung nucleotide ngẫu nhiên tại các điểm nối (junctional diversity), tạo ra một số lượng lớn các chuỗi Ig khác nhau, mỗi chuỗi có một vùng liên kết kháng nguyên duy nhất. Sự đa dạng này cho phép hệ miễn dịch nhận diện một phổ rộng các kháng nguyên khác nhau.

Chọn lọc dương tính và âm tính

Quá trình chọn lọc đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo chất lượng và tính tự dung nạp của các tế bào B. Chọn lọc dương tính diễn ra ở giai đoạn tiền B, đảm bảo pre-BCR được hình thành đúng và chức năng. Tín hiệu từ pre-BCR kích thích sự sống còn và tăng sinh của tế bào tiền B, cho phép chúng tiếp tục phát triển. Chọn lọc âm tính xảy ra ở giai đoạn tế bào B non nớt, loại bỏ các tế bào B tự phản ứng mạnh. Nếu BCR của tế bào B non nớt liên kết mạnh với các kháng nguyên tự thân trong tủy xương, tế bào này sẽ bị loại bỏ thông qua apoptosis (chết tế bào theo chương trình), chỉnh sửa receptor (receptor editing) hoặc anergy (trạng thái không đáp ứng). Quá trình này giúp ngăn ngừa các bệnh tự miễn.

Biệt hóa tế bào B ở ngoại vi

Sau khi rời khỏi tủy xương, tế bào B trưởng thành di chuyển đến các cơ quan lympho ngoại vi như lách, hạch bạch huyết và các mô lympho liên kết niêm mạc (MALT). Tại đây, chúng có thể gặp kháng nguyên và được hoạt hóa. Quá trình hoạt hóa tế bào B liên quan đến sự tương tác giữa BCR và kháng nguyên, cũng như các tín hiệu từ tế bào T helper, đặc biệt là tế bào T follicular helper (Tfh). Tế bào B hoạt hóa sẽ tăng sinh và biệt hóa thành tế bào plasma sản xuất kháng thể hoặc tế bào B nhớ.

Đa dạng đồng dạng (Isotype switching)

Trong đáp ứng miễn dịch, tế bào B có thể chuyển đổi lớp kháng thể mà chúng sản xuất (ví dụ: từ IgM sang IgG, IgA, hoặc IgE). Quá trình này, được gọi là đa dạng đồng dạng (hay chuyển đổi lớp immunoglobulin), được điều khiển bởi các cytokine và tương tác với tế bào T helper, cụ thể là tế bào Tfh. Việc chuyển đổi lớp kháng thể cho phép kháng thể thực hiện các chức năng hiệu quả hơn trong các vị trí và chống lại các loại mầm bệnh khác nhau. Ví dụ, IgG có thể đi qua nhau thai để bảo vệ thai nhi, IgA có mặt trong các dịch tiết như nước bọt và sữa mẹ, còn IgE tham gia vào phản ứng dị ứng.

Sự trưởng thành ái lực (Affinity maturation)

Trong quá trình đáp ứng miễn dịch, tế bào B trải qua quá trình đột biến soma trong các gen Ig, đặc biệt là ở vùng liên kết kháng nguyên. Điều này dẫn đến sự thay đổi ái lực của BCR đối với kháng nguyên. Các tế bào B có ái lực cao hơn với kháng nguyên sẽ được chọn lọc ưu tiên và tăng sinh mạnh mẽ hơn trong trung tâm mầm (germinal center) của các nang lympho. Quá trình này, được gọi là sự trưởng thành ái lực, đóng góp vào hiệu quả của đáp ứng miễn dịch thích nghi, giúp cơ thể sản xuất ra các kháng thể có khả năng liên kết và trung hòa kháng nguyên mạnh mẽ hơn theo thời gian.

• Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
• Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.
• Parham, P. (2014). The Immune System (4th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Vai trò của tín hiệu pre-BCR trong sự phát triển tế bào B là gì?

Trả lời: Pre-BCR, được hình thành bởi chuỗi nặng μ và chuỗi thay thế, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm tra chất lượng chuỗi nặng μ vừa được sắp xếp lại. Nếu chuỗi nặng μ chức năng, pre-BCR sẽ gửi tín hiệu kích thích tế bào tiền B tăng sinh và chuyển sang giai đoạn tiền B lớn, bắt đầu quá trình sắp xếp lại chuỗi nhẹ. Nếu chuỗi nặng μ không chức năng, tế bào sẽ không nhận được tín hiệu sống còn và sẽ chết theo chương trình. Như vậy, pre-BCR hoạt động như một điểm kiểm soát chất lượng, đảm bảo chỉ những tế bào B có chuỗi nặng chức năng mới tiếp tục phát triển.

Cơ chế nào đảm bảo sự đa dạng của BCR?

Trả lời: Sự đa dạng của BCR được tạo ra bởi nhiều cơ chế, bao gồm: (1) Sự tái tổ hợp V(D)J: Sự kết hợp ngẫu nhiên giữa các đoạn gen V, D và J trong loci gen chuỗi nặng và chuỗi nhẹ tạo ra nhiều chuỗi Ig khác nhau. (2) Sự bổ sung nucleotide ngẫu nhiên tại các điểm nối V-D và D-J (N-nucleotide addition) trong quá trình tái tổ hợp V(D)J làm tăng thêm sự đa dạng. (3) Sự kết hợp ngẫu nhiên giữa chuỗi nặng và chuỗi nhẹ: Một chuỗi nặng có thể kết hợp với nhiều chuỗi nhẹ khác nhau và ngược lại, tạo ra nhiều BCR khác nhau.

Làm thế nào mà quá trình chọn lọc âm tính loại bỏ các tế bào B tự phản ứng?

Trả lời: Khi BCR của tế bào B non nớt liên kết mạnh với kháng nguyên tự thân trong tủy xương, tế bào có thể trải qua một trong ba quá trình: (1) Apoptosis: Tế bào chết theo chương trình. (2) Chỉnh sửa receptor (Receptor editing): Tế bào cố gắng sắp xếp lại gen chuỗi nhẹ để tạo ra một BCR mới không tự phản ứng. (3) Anergic (Trạng thái không đáp ứng): Tế bào trở nên không hoạt động và không đáp ứng với kháng nguyên.

Sự khác biệt giữa tế bào plasma và tế bào B nhớ là gì?

Trả lời: Cả tế bào plasma và tế bào B nhớ đều được tạo ra từ tế bào B hoạt hóa. Tế bào plasma là “nhà máy” sản xuất kháng thể, tiết ra một lượng lớn kháng thể đặc hiệu vào máu để trung hòa kháng nguyên. Tế bào plasma có tuổi thọ ngắn. Tế bào B nhớ lưu giữ thông tin về kháng nguyên đã gặp. Chúng có tuổi thọ dài và khi gặp lại cùng kháng nguyên, chúng sẽ phản ứng nhanh chóng và mạnh mẽ hơn, tạo ra đáp ứng miễn dịch hiệu quả hơn.

Đa dạng đồng dạng đóng vai trò gì trong đáp ứng miễn dịch?

Trả lời: Đa dạng đồng dạng cho phép tế bào B chuyển đổi lớp kháng thể mà chúng sản xuất (ví dụ: từ IgM sang IgG, IgA, hoặc IgE) mà không thay đổi tính đặc hiệu của kháng thể đối với kháng nguyên. Việc chuyển đổi lớp kháng thể cho phép kháng thể thực hiện các chức năng hiệu quả hơn trong các vị trí khác nhau và chống lại các loại mầm bệnh khác nhau. Ví dụ, IgA được tiết ra ở niêm mạc, trong khi IgG có thể vượt qua hàng rào nhau thai để bảo vệ thai nhi.