- Oxy hóa: Các gốc tự do có thể tấn công DNA, gây ra oxy hóa các base như guanine (tạo thành 8-oxoguanine).
- Alkyl hóa: Các tác nhân alkyl hóa có thể thêm các nhóm alkyl vào các base, làm thay đổi cấu trúc của chúng.
- Deamin hóa: Sự mất nhóm amin từ các base như cytosine (tạo thành uracil) hoặc adenine.
- Thủy phân: Sự đứt gãy liên kết glycosidic giữa base và đường deoxyribose, tạo thành vị trí apurinic/apyrimidinic (AP site).
Cơ chế hoạt động của BER
Quá trình BER diễn ra theo các bước sau:
- Nhận diện base bị hư hỏng: Các DNA glycosylase đặc hiệu nhận diện và loại bỏ base bị biến đổi bằng cách thủy phân liên kết glycosidic giữa base và đường deoxyribose. Mỗi loại DNA glycosylase đặc hiệu cho một loại tổn thương base cụ thể. Ví dụ, uracil DNA glycosylase loại bỏ uracil.
- Tạo vị trí AP: Việc loại bỏ base để lại một vị trí AP (apurinic/apyrimidinic), còn được gọi là vị trí trống.
- Cắt bỏ đường deoxyribose: Enzyme AP endonuclease cắt liên kết phosphodiester ở phía 5′ của vị trí AP.
- Loại bỏ phần đường deoxyribose còn lại và lấp đầy khoảng trống: Enzyme DNA polymerase β (beta) chèn nucleotide chính xác vào khoảng trống, và sau đó enzyme DNA ligase III (ba) hàn kín vết đứt trên chuỗi DNA. Trong một số trường hợp, quá trình này có thể phức tạp hơn, liên quan đến DNA polymerase δ (delta) hoặc ε (epsilon) và DNA ligase I (một), dẫn đến việc thay thế một đoạn oligonucleotide ngắn (“long-patch BER”).
Tầm quan trọng của BER
BER đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn của bộ gen bằng cách sửa chữa các tổn thương base thường xuyên xảy ra. Nếu không được sửa chữa, những tổn thương này có thể dẫn đến đột biến, gây ra các hậu quả nghiêm trọng như ung thư và các bệnh di truyền.
Sự khác biệt giữa BER và NER
| Đặc điểm | BER | NER |
|---|---|---|
| Loại tổn thương | Tổn thương base đơn lẻ, nhỏ | Tổn thương lớn, làm biến dạng DNA |
| Enzyme khởi đầu | DNA glycosylase | XP protein complex |
| Kích thước đoạn DNA được loại bỏ | 1 base hoặc vài nucleotide | Đoạn oligonucleotide dài (24-32 nucleotide) |
BER là một cơ chế sửa chữa DNA thiết yếu giúp bảo vệ bộ gen khỏi các tổn thương do nhiều tác nhân gây ra. Sự hiểu biết về BER rất quan trọng để hiểu rõ sự phát triển của bệnh tật và phát triển các chiến lược điều trị mới.
Các biến thể của BER
Như đã đề cập, BER có thể diễn ra theo hai con đường chính: “short-patch BER” và “long-patch BER”.
- Short-patch BER: Đây là con đường phổ biến nhất, trong đó chỉ một nucleotide được thay thế. Sau khi AP endonuclease cắt bỏ đường deoxyribose, DNA polymerase β lấp đầy khoảng trống bằng nucleotide chính xác, và DNA ligase III hoàn tất quá trình sửa chữa.
- Long-patch BER: Con đường này phức tạp hơn và liên quan đến việc thay thế từ 2 đến 10 nucleotide. DNA polymerase δ hoặc ε, cùng với PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), tổng hợp một đoạn DNA mới. Flap endonuclease 1 (FEN1) loại bỏ đoạn DNA cũ chứa vị trí AP. Cuối cùng, DNA ligase I hàn kín vết đứt. Long-patch BER thường được sử dụng khi đường deoxyribose tại vị trí AP đã bị biến đổi, ví dụ như bị oxy hóa.
Điều hòa BER
Hoạt động của BER được điều hòa chặt chẽ để đảm bảo hiệu quả sửa chữa và tránh sự tích tụ các chất trung gian phản ứng. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động của BER bao gồm:
- Nồng độ cơ chất: Nồng độ của các base bị hư hỏng ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động của DNA glycosylase.
- Tương tác protein-protein: Các enzyme BER tương tác với nhau và với các protein khác trong tế bào, điều hòa hoạt động của chúng. Ví dụ, XRCC1 (X-ray repair cross-complementing protein 1) tương tác với nhiều enzyme BER, đóng vai trò quan trọng trong việc phối hợp các bước của quá trình sửa chữa.
- Sửa đổi sau dịch mã: Các enzyme BER có thể bị phosphoryl hóa, acetylation, hoặc các sửa đổi sau dịch mã khác, ảnh hưởng đến hoạt động và khả năng tương tác của chúng.
BER và bệnh tật
Khi BER bị rối loạn, các tổn thương DNA có thể tích tụ, dẫn đến đột biến và tăng nguy cơ mắc các bệnh khác nhau, bao gồm:
- Ung thư: Một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ giữa khiếm khuyết BER và tăng nguy cơ ung thư.
- Bệnh thoái hóa thần kinh: Tổn thương oxy hóa DNA, một loại tổn thương thường được sửa chữa bởi BER, được cho là có vai trò trong sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer.
- Lão hóa: BER có thể đóng vai trò trong quá trình lão hóa, do sự tích tụ tổn thương DNA theo thời gian.
Ứng dụng trong y học
Hiểu biết về BER có thể dẫn đến việc phát triển các chiến lược điều trị mới cho các bệnh liên quan đến khiếm khuyết BER. Ví dụ, các chất ức chế enzyme BER có thể được sử dụng để tăng cường hiệu quả của hóa trị liệu và xạ trị, bằng cách ức chế khả năng sửa chữa DNA của tế bào ung thư.