Tế bào diệt tự nhiên (Natural killer cell/NK cell)

Tế bào diệt tự nhiên (NK cell), hay còn gọi là tế bào sát thủ tự nhiên, là một loại tế bào lympho quan trọng trong hệ miễn dịch bẩm sinh. Chúng đóng vai trò chủ chốt trong việc bảo vệ cơ thể chống lại các tế bào nhiễm virus và tế bào ung thư. Khác với tế bào T độc ($CD8^+$), NK cell không cần phải được “kích hoạt” trước khi thực hiện chức năng tiêu diệt.

Nguồn gốc và Phát triển

NK cell phát triển từ tế bào gốc tạo máu trong tủy xương, tương tự như các tế bào lympho khác. Quá trình biệt hóa và trưởng thành của NK cell chịu ảnh hưởng của nhiều cytokine, bao gồm IL-15, IL-2 và IL-7. Đặc biệt, IL-15 được xem là cytokine thiết yếu cho sự phát triển và tồn tại của NK cell. Trong quá trình trưởng thành, NK cell phát triển khả năng nhận diện và phân biệt tế bào “bản thân” khỏe mạnh với tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư thông qua một hệ thống phức tạp gồm các thụ thể kích hoạt và ức chế. Sự cân bằng tín hiệu từ các thụ thể này quyết định liệu NK cell có kích hoạt và tiêu diệt tế bào đích hay không.

Đặc điểm Nhận dạng

NK cell được xác định bởi sự thiếu hụt các dấu hiệu bề mặt đặc trưng của tế bào T (ví dụ: thụ thể tế bào T/TCR) và tế bào B (ví dụ: immunoglobulin bề mặt/Ig). Ở người, NK cell thường biểu hiện CD56 và CD16 (một thụ thể FcγRIIIa liên kết với phần Fc của kháng thể IgG). Sự biểu hiện của CD56 và CD16 cũng được sử dụng để phân loại NK cell thành các tập hợp con khác nhau với chức năng riêng biệt. Ví dụ, NK cell $CD56^{bright}$ chủ yếu tiết cytokine, trong khi NK cell $CD56^{dim}$ có khả năng gây độc tế bào cao hơn.

Cơ chế Hoạt động

NK cell sử dụng hai cơ chế chính để tiêu diệt tế bào đích:

Cơ chế dựa trên thụ thể kích hoạt và ức chế: NK cell biểu hiện một loạt các thụ thể kích hoạt và ức chế trên bề mặt. Các thụ thể kích hoạt nhận diện các phân tử được biểu hiện trên tế bào bị stress, nhiễm virus hoặc ung thư (ví dụ: MICA, MICB, ULBPs). Các thụ thể ức chế, ngược lại, nhận diện các phân tử MHC lớp I, thường được biểu hiện trên các tế bào khỏe mạnh. Khi tín hiệu kích hoạt vượt trội so với tín hiệu ức chế, NK cell sẽ được kích hoạt và tiêu diệt tế bào đích. Tế bào ung thư hoặc tế bào nhiễm virus thường giảm hoặc mất biểu hiện MHC lớp I, làm mất tín hiệu ức chế và cho phép NK cell tiêu diệt chúng. Một số thụ thể kích hoạt quan trọng khác bao gồm NKG2D, NKp46, NKp44 và NKp30.
Kháng thể phụ thuộc vào tế bào độc (ADCC): NK cell biểu hiện CD16, cho phép chúng liên kết với kháng thể IgG đã gắn vào kháng nguyên trên bề mặt tế bào đích. Sự liên kết này kích hoạt NK cell giải phóng các hạt chứa perforin và granzyme. Perforin tạo lỗ trên màng tế bào đích, cho phép granzyme xâm nhập vào tế bào và kích hoạt quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình).

Chức năng

Tiêu diệt tế bào nhiễm virus và tế bào ung thư: NK cell đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát nhiễm trùng virus và sự phát triển của khối u.
Điều hòa miễn dịch: NK cell có thể tiết ra các cytokine như interferon-γ (IFN-γ) và TNF-α, góp phần điều hòa đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Việc tiết các cytokine này cũng ảnh hưởng đến hoạt động của các tế bào miễn dịch khác, như tế bào T và đại thực bào.
Tham gia vào quá trình loại bỏ thai nhi: Một số nghiên cứu cho thấy NK cell có vai trò trong quá trình loại bỏ thai nhi trong trường hợp không tương thích mô giữa mẹ và con. Tuy nhiên, NK cell ở tử cung (uNK cells) có chức năng khác với NK cell ngoại biên và thường tham gia vào việc hình thành mạch máu cho thai nhi.

Ý nghĩa Lâm sàng

Sự suy giảm chức năng hoặc số lượng NK cell có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng virus và ung thư. Ngược lại, việc tăng cường hoạt động của NK cell đang được nghiên cứu như một chiến lược điều trị ung thư. Các liệu pháp miễn dịch dựa trên NK cell, bao gồm liệu pháp tế bào NK và kháng thể kích hoạt NK cell, đang được phát triển và cho thấy tiềm năng trong việc điều trị ung thư. Việc theo dõi số lượng và hoạt động của NK cell cũng có thể được sử dụng để đánh giá tình trạng miễn dịch của bệnh nhân và dự đoán kết quả điều trị.

Các Thụ thể trên Tế bào NK

Như đã đề cập, hoạt động của NK cell được điều hòa bởi sự cân bằng giữa các tín hiệu từ thụ thể kích hoạt và ức chế. Dưới đây là một số ví dụ về các thụ thể quan trọng:

Thụ thể kích hoạt:
- NKG2D: Nhận diện các ligand stress như MICA, MICB và ULBPs, thường được biểu hiện trên tế bào ung thư và tế bào bị nhiễm virus.
- NKp46, NKp30, NKp44 (thụ thể giống immunoglobulin tự nhiên/Natural Cytotoxicity Receptors – NCRs): Nhận diện các ligand trên tế bào đích, một số trong đó vẫn chưa được xác định rõ.
- CD16 (FcγRIIIa): Liên kết với phần Fc của kháng thể IgG, trung gian cho ADCC.
Thụ thể ức chế:
- KIR (thụ thể giống immunoglobulin của tế bào diệt/Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors): Nhận diện các phân tử MHC lớp I. Sự liên kết của KIR với MHC lớp I ức chế hoạt động của NK cell. Sự giảm hoặc mất biểu hiện MHC lớp I trên tế bào đích làm mất tín hiệu ức chế, cho phép NK cell tiêu diệt tế bào đó. Đây là cơ chế “missing-self” quan trọng của NK cell.
- NKG2A/CD94: Nhận diện HLA-E, một phân tử MHC lớp I không cổ điển.

Các Phân tử Gây Độc Tế bào

Khi NK cell được kích hoạt, chúng giải phóng các hạt chứa các phân tử gây độc tế bào, chủ yếu là perforin và granzyme:

Perforin: Tạo lỗ trên màng tế bào đích, tạo điều kiện cho granzyme xâm nhập vào tế bào.
Granzyme: Serine protease xâm nhập vào tế bào đích thông qua các lỗ do perforin tạo ra và kích hoạt quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình). Granzyme B là một trong những granzyme quan trọng nhất trong việc gây apoptosis.

Tương tác với các Tế bào Miễn dịch Khác

NK cell không hoạt động độc lập mà tương tác với các tế bào miễn dịch khác, bao gồm các đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào T, để điều hòa đáp ứng miễn dịch. Ví dụ, NK cell có thể được kích hoạt bởi các cytokine do đại thực bào và tế bào đuôi gai sản xuất, và chúng cũng có thể ảnh hưởng đến sự biệt hóa và hoạt động của tế bào T. Sự tương tác này giúp tối ưu hóa hiệu quả của hệ miễn dịch trong việc chống lại các mầm bệnh và tế bào ung thư.

Nghiên cứu và Ứng dụng trong Điều trị

Nghiên cứu về NK cell đang tập trung vào việc hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động, các thụ thể và ligand, cũng như vai trò của chúng trong các bệnh khác nhau. Điều này mở ra tiềm năng cho việc phát triển các liệu pháp miễn dịch mới nhằm mục tiêu vào NK cell, bao gồm:

Liệu pháp tế bào NK: Sử dụng tế bào NK được hoạt hóa hoặc biến đổi gen để tiêu diệt tế bào ung thư. Các phương pháp này bao gồm nuôi cấy và kích thích NK cell in vitro trước khi truyền lại cho bệnh nhân.
Kháng thể kích hoạt NK cell: Nhắm mục tiêu vào các thụ thể kích hoạt trên NK cell để tăng cường hoạt động của chúng. Một ví dụ là kháng thể kháng CD16, được sử dụng trong điều trị một số loại ung thư.
Ức chế điểm kiểm tra miễn dịch: Ức chế các thụ thể ức chế trên NK cell để giải phóng “phanh” miễn dịch và cho phép NK cell tấn công tế bào ung thư hiệu quả hơn. Một số liệu pháp ức chế điểm kiểm tra hiện đang được nghiên cứu cho NK cell.

Tóm tắt về Tế bào diệt tự nhiên

Tế bào diệt tự nhiên (NK cell) là một thành phần thiết yếu của hệ miễn dịch bẩm sinh, đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại nhiễm trùng virus và ung thư. Không giống như tế bào T độc ($CD8^+$) cần được trình diện kháng nguyên, NK cell có khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào đích một cách trực tiếp mà không cần kích hoạt trước. Khả năng này được điều hòa bởi sự cân bằng tinh tế giữa các tín hiệu từ thụ thể kích hoạt và ức chế trên bề mặt tế bào NK.

Các thụ thể kích hoạt nhận diện các phân tử stress, phân tử liên quan đến virus hoặc ung thư trên bề mặt tế bào đích, trong khi các thụ thể ức chế, đặc biệt là KIR, nhận diện các phân tử MHC lớp I thường có trên tế bào khỏe mạnh. Sự mất hoặc giảm biểu hiện MHC lớp I, thường xảy ra ở tế bào ung thư và tế bào nhiễm virus, làm nghiêng cán cân tín hiệu về phía kích hoạt, dẫn đến việc NK cell được kích hoạt và tiêu diệt tế bào đích. Cơ chế tiêu diệt này liên quan đến việc giải phóng các hạt chứa perforin và granzyme, gây ra apoptosis (chết tế bào theo chương trình) của tế bào đích.

Ngoài ra, NK cell còn tham gia vào cơ chế kháng thể phụ thuộc vào tế bào độc (ADCC) thông qua thụ thể CD16 (FcγRIIIa), cho phép chúng liên kết với kháng thể IgG đã gắn vào kháng nguyên trên bề mặt tế bào đích. NK cell cũng tương tác với các tế bào miễn dịch khác, đóng góp vào việc điều hòa đáp ứng miễn dịch tổng thể. Nghiên cứu về NK cell đang mở ra những hướng đi đầy hứa hẹn trong việc phát triển các liệu pháp miễn dịch mới, đặc biệt là trong điều trị ung thư. Việc hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động phức tạp của NK cell sẽ là chìa khóa để khai thác tiềm năng điều trị của chúng trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:

Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Functions of natural killer cells. Nature immunology, 9(5), 503–510.
Abel, A. M., Yang, C., Thakar, M. S., & Malarkannan, S. (2018). Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization. Frontiers in immunology, 9, 1869.
Trinchieri, G. (1989). Biology of natural killer cells. Advances in immunology, 47, 187–376.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài MHC lớp I, còn có những yếu tố nào khác ảnh hưởng đến sự cân bằng giữa tín hiệu kích hoạt và ức chế trên NK cell?

Trả lời: Nhiều yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến sự cân bằng này, bao gồm:

Mật độ và ái lực của các thụ thể kích hoạt và ức chế: Số lượng thụ thể và mức độ liên kết mạnh mẽ của chúng với ligand tương ứng sẽ ảnh hưởng đến cường độ tín hiệu.
Các cytokine trong môi trường vi mô: Cytokine như IL-12, IL-15, IL-18 và IFN-α/β có thể tăng cường hoạt động của NK cell.
Tương tác tế bào-tế bào: Tương tác trực tiếp với các tế bào miễn dịch khác, chẳng hạn như tế bào đuôi gai, cũng có thể điều chỉnh hoạt động của NK cell.

Cơ chế nào giúp NK cell phân biệt giữa tế bào khỏe mạnh và tế bào bị stress/nhiễm bệnh ngoài việc nhận diện MHC lớp I?

Trả lời: NK cell sử dụng các thụ thể kích hoạt để nhận diện các dấu hiệu “stress” hoặc “bệnh lý” trên tế bào đích, bao gồm:

Ligand stress: MICA, MICB, và ULBPs được biểu hiện trên tế bào bị stress, nhiễm virus hoặc ung thư.
Các phân tử liên quan đến virus: Một số thụ thể kích hoạt trên NK cell có thể nhận diện trực tiếp các phân tử của virus.
Thay đổi trong thành phần lipid màng tế bào: NK cell cũng có thể nhận diện các thay đổi trong thành phần lipid màng tế bào, thường xảy ra ở tế bào bị nhiễm bệnh hoặc ung thư.

Vai trò của NK cell trong việc kiểm soát nhiễm trùng virus cụ thể như thế nào?

Trả lời: NK cell đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát nhiễm trùng virus bằng cách:

Tiêu diệt trực tiếp tế bào nhiễm virus: Ngăn chặn sự nhân lên và lan truyền của virus.
Sản xuất IFN-γ: IFN-γ ức chế sự sao chép của virus và kích hoạt các tế bào miễn dịch khác.
Điều hòa đáp ứng miễn dịch thích nghi: NK cell có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của đáp ứng tế bào T đặc hiệu chống virus.

Liệu pháp tế bào NK gặp phải những thách thức nào trong việc ứng dụng lâm sàng?

Trả lời: Một số thách thức bao gồm:

Nguồn tế bào NK: Việc phân lập và nhân rộng tế bào NK với số lượng lớn cho mục đích điều trị vẫn còn khó khăn.
Sự tồn tại và hoạt động của tế bào NK in vivo: Tế bào NK được truyền vào cơ thể có thể không tồn tại đủ lâu hoặc không hoạt động hiệu quả trong môi trường vi mô của khối u.
Khả năng gây ra phản ứng phụ: Cần phải kiểm soát chặt chẽ hoạt động của tế bào NK để tránh tấn công nhầm vào các tế bào khỏe mạnh.

Tương lai của nghiên cứu về NK cell sẽ tập trung vào những hướng nào?

Trả lời: Nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào:

Xác định các ligand mới cho các thụ thể NK: Điều này sẽ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của NK cell.
Phát triển các chiến lược mới để tăng cường hoạt động của NK cell in vivo: Bao gồm việc sử dụng cytokine, kháng thể kích hoạt NK cell, và liệu pháp gen.
Cá nhân hóa liệu pháp tế bào NK: Điều chỉnh liệu pháp cho phù hợp với từng bệnh nhân để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

Một số điều thú vị về Tế bào diệt tự nhiên

“Sát thủ bẩm sinh”: Không giống như các tế bào miễn dịch khác cần thời gian để học cách nhận diện và tấn công kẻ xâm lược, tế bào NK được sinh ra với khả năng sẵn sàng tiêu diệt các tế bào bất thường. Chúng hoạt động như những “sát thủ bẩm sinh” của hệ miễn dịch, sẵn sàng hành động ngay lập tức khi phát hiện mối đe dọa.
“Thiếu MHC lớp I, chuông báo động”: Các tế bào khỏe mạnh thường biểu hiện MHC lớp I, như một “thẻ căn cước” để báo hiệu cho hệ miễn dịch rằng chúng là “bạn”. Tế bào ung thư và tế bào nhiễm virus thường tìm cách “ẩn danh” bằng cách giảm hoặc mất biểu hiện MHC lớp I. Đây chính là “chuông báo động” kích hoạt NK cell tấn công.
“Cân bằng âm dương”: Hoạt động của NK cell được điều hòa bởi sự cân bằng tinh tế giữa các tín hiệu kích hoạt và ức chế, giống như nguyên lý âm dương. Chỉ khi tín hiệu kích hoạt vượt trội so với tín hiệu ức chế, NK cell mới được kích hoạt. Sự cân bằng này giúp ngăn ngừa NK cell tấn công nhầm vào các tế bào khỏe mạnh.
“Không chỉ là sát thủ”: Mặc dù được biết đến với vai trò tiêu diệt tế bào đích, NK cell còn có khả năng tiết ra các cytokine, như interferon-γ (IFN-γ), để điều hòa hoạt động của các tế bào miễn dịch khác. Điều này cho thấy vai trò đa dạng của NK cell trong hệ miễn dịch, không chỉ đơn thuần là một “sát thủ”.
“Hy vọng mới cho điều trị ung thư”: Các nhà khoa học đang tích cực nghiên cứu các liệu pháp miễn dịch dựa trên NK cell, bao gồm việc sử dụng tế bào NK được hoạt hóa hoặc biến đổi gen để tiêu diệt tế bào ung thư. Đây là một hướng đi đầy hứa hẹn trong cuộc chiến chống lại căn bệnh ung thư.
“Bí ẩn về tên gọi”: Cái tên “Natural Killer” (diệt tự nhiên) xuất phát từ việc chúng có khả năng tiêu diệt tế bào đích mà không cần phải được “huấn luyện” hoặc “kích hoạt” trước, khác với các tế bào miễn dịch thích nghi. Tên gọi này phản ánh khả năng “sát thủ bẩm sinh” của chúng.