Tế bào đuôi gai myeloid (Myeloid Dendritic Cell / mDC)

Tế bào đuôi gai myeloid (mDC), còn được gọi là tế bào đuôi gai “thông thường” hoặc tế bào đuôi gai “cổ điển”, là một loại tế bào trình diện kháng nguyên (APC) chuyên biệt có nguồn gốc từ tủy xương. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động và điều hòa đáp ứng miễn dịch thích nghi. mDCs có khả năng bắt giữ, xử lý và trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T, từ đó kích hoạt một phản ứng miễn dịch đặc hiệu chống lại mầm bệnh.

Nguồn gốc và phát triển

mDCs phát triển từ các tiền thân myeloid trong tủy xương. Quá trình biệt hóa này được điều hòa bởi các cytokine như GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) và Flt3L (Fms-like tyrosine kinase 3 ligand). Cụ thể hơn, các tiền thân chung myeloid (CMP) sẽ biệt hóa thành các tiền thân đại thực bào và tế bào đuôi gai (MDP), sau đó các MDP này tiếp tục biệt hóa thành các tiền thân tế bào đuôi gai chung (CDP). Cuối cùng, các CDP sẽ biệt hóa thành mDC dưới sự tác động của các yếu tố phiên mã và cytokine. Sau khi trưởng thành, mDCs di chuyển đến các mô ngoại vi, bao gồm da, niêm mạc và các cơ quan bạch huyết thứ cấp như hạch bạch huyết và lách, nơi chúng thực hiện chức năng giám sát miễn dịch. Chúng tuần tra liên tục trong các mô này để tìm kiếm các dấu hiệu của mầm bệnh hoặc tổn thương mô.

Chức năng

Bắt giữ kháng nguyên: mDCs sử dụng nhiều cơ chế khác nhau để bắt giữ kháng nguyên, bao gồm thực bào (phagocytosis), ẩm bào (macropinocytosis) và bắt giữ qua thụ thể đặc hiệu (receptor-mediated endocytosis). Các thụ thể nhận diện mẫu hình (Pattern Recognition Receptors – PRRs), chẳng hạn như các thụ thể Toll-like (TLRs), cho phép mDCs nhận biết các cấu trúc phân tử đặc trưng của mầm bệnh (PAMPs).
Xử lý kháng nguyên: Sau khi bắt giữ, kháng nguyên được xử lý bên trong mDCs. Protein kháng nguyên bị phân giải thành các peptide nhỏ hơn, sau đó được gắn vào các phân tử MHC lớp I hoặc MHC lớp II.
Trình diện kháng nguyên: Các phức hợp peptide-MHC được vận chuyển lên bề mặt tế bào và trình diện cho tế bào lympho T. mDCs trình diện kháng nguyên liên kết với MHC lớp I cho tế bào T CD8+ (tế bào T độc) và kháng nguyên liên kết với MHC lớp II cho tế bào T CD4+ (tế bào T hỗ trợ).
Kích hoạt tế bào T: Ngoài việc trình diện kháng nguyên, mDCs còn biểu hiện các phân tử đồng kích thích, như CD80 và CD86, cần thiết cho việc kích hoạt tế bào T. Sự tương tác giữa các phân tử đồng kích thích trên mDCs và các thụ thể tương ứng trên tế bào T, cùng với sự nhận diện kháng nguyên (tín hiệu 1: TCR nhận diện peptide-MHC; tín hiệu 2: CD80/CD86 trên APC liên kết với CD28 trên tế bào T), dẫn đến sự hoạt hóa và biệt hóa của tế bào T. mDCs tiết ra các cytokine khác nhau, chẳng hạn như IL-12, để định hướng sự biệt hóa của tế bào T CD4+ thành các tế bào T hỗ trợ khác nhau (Th1, Th2, Th17), tùy thuộc vào loại kháng nguyên và môi trường cytokine.
Duy trì dung nạp miễn dịch: Trong một số trường hợp, mDCs có thể đóng vai trò trong việc duy trì dung nạp miễn dịch bằng cách loại bỏ hoặc ức chế tế bào T tự phản ứng, giúp ngăn ngừa các bệnh tự miễn. Cơ chế này có thể liên quan đến việc trình diện kháng nguyên “tự” (self-antigen) trong trạng thái “ổn định” (steady state), không kèm theo tín hiệu đồng kích thích mạnh mẽ hoặc các cytokine gây viêm.

Phân loại

Có nhiều phân nhóm mDCs khác nhau, được phân biệt bởi vị trí, kiểu hình bề mặt và chức năng. Một số phân nhóm chính bao gồm:

mDC1 (cDC1): Chuyên biệt trong việc trình diện chéo (cross-presentation) kháng nguyên ngoại bào cho tế bào T CD8+, đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch chống virus và ung thư. Chúng biểu hiện các marker như XCR1, CLEC9A, và CADM1.
mDC2 (cDC2): Giỏi trong việc kích hoạt tế bào T CD4+, đóng vai trò trong miễn dịch chống lại ký sinh trùng và các tác nhân ngoại bào khác. Chúng biểu hiện các marker như CD11b, SIRPα, và CD1c.
Langerhans cells (LCs): là một phân nhóm mDC cư trú đặc biệt ở biểu bì da.
Dermal dendritic cells: nằm ở lớp trung bì của da.

Vai trò trong bệnh lý

mDCs đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh lý, bao gồm:

Nhiễm trùng: mDCs khởi động đáp ứng miễn dịch chống lại các mầm bệnh bằng cách bắt giữ, xử lý và trình diện kháng nguyên cho tế bào T, cũng như sản xuất các cytokine để hoạt hóa các tế bào miễn dịch khác.
Ung thư: mDCs có thể được sử dụng trong liệu pháp miễn dịch ung thư để kích hoạt tế bào T chống lại các tế bào ung thư. Chúng có khả năng trình diện kháng nguyên khối u cho tế bào T, thúc đẩy phản ứng miễn dịch chống khối u.
Bệnh tự miễn: Rối loạn chức năng của mDCs có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh tự miễn. Sự suy giảm khả năng duy trì dung nạp miễn dịch của mDCs có thể dẫn đến phản ứng tự miễn.
Dị ứng: mDCs tham gia vào việc khởi phát và duy trì các phản ứng dị ứng bằng cách bắt giữ các dị nguyên (allergen) và trình diện chúng cho tế bào T, dẫn đến sản xuất IgE và phản ứng viêm.

Nghiên cứu

Nghiên cứu về mDCs đang được tiến hành để hiểu rõ hơn về vai trò của chúng trong hệ thống miễn dịch và để phát triển các liệu pháp miễn dịch mới nhắm mục tiêu vào mDCs. Các hướng nghiên cứu bao gồm tìm hiểu cơ chế mDCs tương tác với các tế bào khác, cách chúng phản ứng với các loại mầm bệnh khác nhau, và làm thế nào để điều khiển chúng cho mục đích điều trị.

Tóm lại, mDCs là những tế bào quan trọng của hệ thống miễn dịch, đóng vai trò cầu nối giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi. Chúng có khả năng bắt giữ, xử lý và trình diện kháng nguyên, kích hoạt tế bào T và điều hòa đáp ứng miễn dịch. Hiểu rõ hơn về mDCs sẽ giúp phát triển các phương pháp điều trị mới cho nhiều bệnh lý, bao gồm nhiễm trùng, ung thư, bệnh tự miễn, và dị ứng.

Các marker bề mặt

mDCs được đặc trưng bởi sự biểu hiện của một số marker bề mặt, bao gồm:

MHC lớp I và II: Các phân tử này trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD8+ và CD4+ tương ứng.
CD11c: Một integrin thường được sử dụng làm marker để xác định mDCs (ngoài ra còn có ở một số tế bào khác).
CD80/CD86 (B7-1/B7-2): Các phân tử đồng kích thích tương tác với CD28 trên tế bào T, cần thiết cho sự hoạt hóa tế bào T.
CD40: Thụ thể cho CD40L (CD154) trên tế bào T, tham gia vào sự trưởng thành và hoạt hóa của mDCs, cũng như tương tác giữa tế bào T và tế bào đuôi gai.
CCR7: Một chemokine receptor điều hướng sự di chuyển của mDCs đến các cơ quan bạch huyết thứ cấp (nơi tập trung nhiều tế bào T).
DC-SIGN (CD209): Một lectin loại C tham gia vào việc bắt giữ một số mầm bệnh, nhưng không phải là marker đặc hiệu cho mDC.
CLEC9A (DNGR-1): Thụ thể nhận diện các tế bào chết, có nhiều trên cDC1.
BDCA-1/CD1c: Marker đặc hiệu hơn cho mDC2 ở người (còn gọi là cDC2).
BDCA-3/CD141: Marker của một phân nhóm mDC, tương đồng với cDC1 ở chuột.

Tương tác với các tế bào miễn dịch khác

mDCs tương tác với nhiều tế bào miễn dịch khác, bao gồm:

Tế bào T: mDCs trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T (đây là tương tác quan trọng nhất).
Tế bào B: mDCs có thể hỗ trợ hoạt hóa tế bào B trong một số trường hợp, thông qua việc trình diện kháng nguyên hoặc cung cấp các yếu tố tăng trưởng.
Tế bào NK (Natural Killer): mDCs có thể kích hoạt tế bào NK thông qua việc sản xuất các cytokine như IFN-α và IL-12, hoặc thông qua tương tác trực tiếp.
Tế bào NKT (Natural Killer T): mDCs có thể trình diện lipid kháng nguyên cho tế bào NKT thông qua phân tử CD1d, một phân tử tương tự MHC lớp I.

mDCs trong liệu pháp miễn dịch ung thư

mDCs đang được nghiên cứu và ứng dụng trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Một phương pháp là tạo ra các vaccine tế bào đuôi gai, trong đó mDCs được phân lập từ bệnh nhân, được kích thích ex vivo (ngoài cơ thể) với các kháng nguyên khối u và sau đó được tiêm trở lại vào bệnh nhân để kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống lại khối u. Một hướng tiếp cận khác là sử dụng các kháng thể hoặc các phân tử nhỏ để nhắm mục tiêu vào mDCs in vivo (trong cơ thể) và tăng cường khả năng kích hoạt tế bào T của chúng.

Thách thức và hướng nghiên cứu trong tương lai

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong việc hiểu biết về mDCs, vẫn còn nhiều thách thức và hướng nghiên cứu trong tương lai, bao gồm:

Xác định rõ hơn các phân nhóm mDCs và chức năng đặc hiệu của chúng trong các mô và bệnh lý khác nhau.
Tìm hiểu cơ chế điều hòa sự biệt hóa, trưởng thành, và tồn tại của mDCs ở cấp độ phân tử và tế bào.
Phát triển các chiến lược nhắm mục tiêu mDCs hiệu quả hơn trong liệu pháp miễn dịch, bao gồm cả liệu pháp ung thư và các bệnh tự miễn.
Nghiên cứu vai trò của mDCs trong các bệnh lý khác nhau, không chỉ giới hạn ở các bệnh liên quan đến hệ miễn dịch.
Khai thác tiềm năng của mDCs trong việc phát triển các vaccine mới, không chỉ cho các bệnh nhiễm trùng mà còn cho các bệnh mãn tính khác.

Tóm tắt về Tế bào đuôi gai myeloid

Tế bào đuôi gai myeloid (mDCs) là những tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp quan trọng, đóng vai trò cầu nối giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi. Chúng bắt nguồn từ tủy xương và di chuyển đến các mô ngoại vi, nơi chúng thực hiện chức năng giám sát miễn dịch. Chức năng chính của mDCs là bắt giữ, xử lý và trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T, từ đó khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.

mDCs biểu hiện các phân tử MHC lớp I và II, cho phép chúng trình diện kháng nguyên cho cả tế bào T CD8+ và CD4+ tương ứng. Ngoài ra, chúng biểu hiện các phân tử đồng kích thích như CD80 và CD86, cần thiết cho sự hoạt hóa tế bào T. Việc tiết các cytokine, chẳng hạn như IL-12, bởi mDCs giúp định hướng sự biệt hóa của tế bào T và điều chỉnh đáp ứng miễn dịch.

mDCs đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình bệnh lý, bao gồm nhiễm trùng, ung thư, bệnh tự miễn và dị ứng. Trong ung thư, mDCs đang được nghiên cứu và ứng dụng trong liệu pháp miễn dịch, đặc biệt là trong việc phát triển vaccine tế bào đuôi gai. Việc hiểu rõ hơn về mDCs và chức năng của chúng là rất quan trọng để phát triển các chiến lược điều trị mới cho nhiều bệnh lý. Nghiên cứu tiếp tục tập trung vào việc xác định các phân nhóm mDCs, cơ chế điều hòa hoạt động của chúng và tối ưu hóa việc sử dụng chúng trong liệu pháp miễn dịch.

Tài liệu tham khảo:

Steinman, R. M. (2012). Decisions about dendritic cells: past, present, and future. Annual review of immunology, 30, 1-22.
Merad, M., Sathe, P., Helft, J., Miller, J., & Mortha, A. (2013). The dendritic cell lineage: ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting. Annual review of immunology, 31, 563-604.
Collin, M., & Bigley, V. (2018). Human dendritic cell subsets: an update. Immunology, 154(1), 3-20.

Câu hỏi và Giải đáp

Cơ chế phân tử nào điều khiển sự biệt hóa của mDCs từ các tế bào tiền thân myeloid?

Trả lời: Sự biệt hóa của mDCs được điều khiển bởi một mạng lưới phức tạp của các yếu tố phiên mã và cytokine. Flt3L là một cytokine quan trọng thúc đẩy sự biệt hóa và tăng sinh của mDCs. Các yếu tố phiên mã như PU.1, IRF4, và IRF8 cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự phát triển của mDCs.

Làm thế nào mDCs phân biệt giữa kháng nguyên của mầm bệnh và kháng nguyên của “bản thân”?

Trả lời: mDCs sử dụng các thụ thể nhận dạng mẫu (PRRs) để nhận diện các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs), như lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn. Sự nhận diện PAMPs kích hoạt mDCs và thúc đẩy quá trình trình diện kháng nguyên. Ngoài ra, các cơ chế kiểm soát chất lượng trong quá trình trình diện kháng nguyên, bao gồm sự chọn lọc dương và âm của tế bào T trong tuyến ức, giúp loại bỏ các tế bào T tự phản ứng và ngăn ngừa các bệnh tự miễn.

Sự khác biệt chính giữa mDCs và các loại tế bào trình diện kháng nguyên khác, chẳng hạn như đại thực bào, là gì?

Trả lời: Mặc dù cả mDCs và đại thực bào đều có khả năng trình diện kháng nguyên, mDCs có hiệu quả hơn trong việc kích hoạt tế bào T ngây thơ. Điều này một phần là do mDCs biểu hiện mức độ cao hơn của các phân tử MHC và các phân tử đồng kích thích. Hơn nữa, mDCs có khả năng di chuyển đến các hạch bạch huyết, nơi chúng tương tác với một lượng lớn tế bào T.

Vai trò của mDCs trong việc phát triển dung nạp miễn dịch là gì?

Trả lời: Trong điều kiện ổn định, mDCs có thể trình diện các kháng nguyên tự thân cho tế bào T trong môi trường không có tín hiệu nguy hiểm. Điều này có thể dẫn đến việc bất hoạt hoặc loại bỏ tế bào T tự phản ứng, góp phần duy trì dung nạp miễn dịch.

Làm thế nào có thể khai thác mDCs để cải thiện hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ung thư?

Trả lời: Một số chiến lược đang được nghiên cứu để khai thác mDCs trong liệu pháp miễn dịch ung thư, bao gồm: (1) Vaccine tế bào đuôi gai: mDCs được phân lập từ bệnh nhân, được kích thích ex vivo với các kháng nguyên khối u và sau đó được tiêm trở lại vào bệnh nhân. (2) Nhắm mục tiêu mDCs in vivo: sử dụng các kháng thể hoặc các phân tử khác để vận chuyển kháng nguyên hoặc các chất kích thích miễn dịch trực tiếp đến mDCs trong cơ thể. (3) Biến đổi gen mDCs: biểu hiện các cytokine kích thích miễn dịch hoặc các kháng nguyên khối u đặc hiệu trên mDCs.

Một số điều thú vị về Tế bào đuôi gai myeloid

Hình dạng độc đáo: Tên gọi “tế bào đuôi gai” xuất phát từ các nhánh dài giống như đuôi gai (dendrite) của chúng, giúp tăng diện tích bề mặt để tương tác với tế bào T. Tuy nhiên, các “đuôi gai” này không cố định mà liên tục thay đổi hình dạng và kích thước để tối ưu hóa việc bắt giữ và trình diện kháng nguyên.
“Người vận chuyển” chuyên nghiệp: mDCs là những “người vận chuyển” kháng nguyên chuyên nghiệp, di chuyển từ các mô ngoại vi đến các hạch bạch huyết để trình diện kháng nguyên cho tế bào T. Quá trình di chuyển này rất phức tạp và được điều khiển bởi các chemokine và thụ thể của chúng.
“Người thầy” của hệ miễn dịch: mDCs không chỉ đơn thuần trình diện kháng nguyên mà còn “dạy” cho tế bào T cách phân biệt giữa “bản thân” và “ngoại lai”, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì dung nạp miễn dịch và ngăn ngừa các bệnh tự miễn.
Khả năng “nhớ” kháng nguyên: Một số nghiên cứu cho thấy mDCs có khả năng “nhớ” kháng nguyên mà chúng đã gặp trước đó, giúp hệ miễn dịch phản ứng nhanh chóng và hiệu quả hơn khi gặp lại cùng một kháng nguyên.
Mục tiêu tiềm năng trong điều trị ung thư: Các nghiên cứu đang khám phá tiềm năng sử dụng mDCs được biến đổi gen để tăng cường khả năng chống ung thư, ví dụ, bằng cách biểu hiện các cytokine kích thích miễn dịch hoặc các kháng nguyên khối u đặc hiệu.
“Hai mặt” của mDCs: Mặc dù mDCs chủ yếu được biết đến với vai trò trong việc kích hoạt đáp ứng miễn dịch, chúng cũng có thể ức chế miễn dịch trong một số trường hợp, góp phần vào sự phát triển của khối u hoặc dung nạp miễn dịch đối với các mô ghép. Sự cân bằng giữa hai chức năng đối lập này của mDCs là một lĩnh vực nghiên cứu đang được quan tâm.

Những sự thật thú vị này làm nổi bật sự phức tạp và tầm quan trọng của mDCs trong hệ miễn dịch, đồng thời mở ra nhiều hướng nghiên cứu hứa hẹn trong tương lai.