Tế bào không trình diện kháng nguyên chuyên biệt (Non-Professional Antigen-Presenting Cell)

Tế bào không trình diện kháng nguyên chuyên biệt (non-professional antigen-presenting cell – non-APC) là những tế bào không có chức năng trình diện kháng nguyên một cách thường xuyên như các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt (professional APC – ví dụ như tế bào tua, đại thực bào, tế bào B). Tuy nhiên, trong một số điều kiện nhất định, chúng có thể được kích thích để biểu hiện phân tử MHC lớp II và trình diện kháng nguyên cho tế bào $T_{CD4^+}$. Điều này khác biệt với professional APC, vốn biểu hiện MHC lớp II một cách cấu thành (constitutively). Nói cách khác, các tế bào APC chuyên nghiệp luôn luôn biểu hiện MHC lớp II, trong khi các non-APC chỉ biểu hiện khi được kích hoạt bởi các tín hiệu nhất định.

Các loại tế bào non-APC

Một số loại tế bào được coi là non-APC bao gồm:

Tế bào biểu mô tuyến giáp: Trong bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto, các tế bào biểu mô tuyến giáp có thể biểu hiện MHC lớp II và trình diện các tự kháng nguyên, dẫn đến sự tấn công của tế bào $T_{CD4^+}$. Việc biểu hiện MHC-II này thường được cảm ứng bởi các cytokine viêm như interferon-gamma (IFN-γ).
Tế bào biểu mô tụy: Trong bệnh tiểu đường type 1, tế bào beta tụy có thể biểu hiện MHC lớp II và trình diện kháng nguyên, góp phần vào sự phá hủy tế bào beta bởi tế bào $T_{CD4^+}$. Tương tự như tế bào biểu mô tuyến giáp, các cytokine viêm, đặc biệt là IFN-γ, đóng vai trò quan trọng trong việc cảm ứng biểu hiện MHC-II trên tế bào beta tụy.
Tế bào nội mô mạch máu: Trong các phản ứng viêm, tế bào nội mô có thể biểu hiện MHC lớp II và trình diện kháng nguyên cho tế bào $T_{CD4^+}$, góp phần vào quá trình viêm cục bộ. Các yếu tố như TNF-α và IFN-γ có thể kích thích tế bào nội mô biểu hiện MHC-II.
Tế bào nguyên bào sợi: Trong một số bệnh lý viêm mạn tính, tế bào nguyên bào sợi có thể biểu hiện MHC lớp II và đóng vai trò trong việc duy trì phản ứng viêm. Các cytokine và các yếu tố tăng trưởng khác nhau có thể tham gia vào quá trình này.
Tế bào thần kinh đệm: Trong một số bệnh lý thần kinh, các tế bào thần kinh đệm như tế bào hình sao (astrocyte) có thể biểu hiện MHC lớp II và tham gia vào các phản ứng miễn dịch trong hệ thần kinh trung ương. IFN-γ là một trong những yếu tố chính kích thích sự biểu hiện MHC-II trên tế bào hình sao.

Sự khác biệt giữa non-APC và professional APC

Biểu hiện MHC lớp II: Professional APC biểu hiện MHC lớp II một cách *cấu thành* (luôn có mặt), trong khi non-APC chỉ biểu hiện MHC lớp II khi được kích thích bởi các cytokine như IFN-γ. Điều này có nghĩa là non-APC không liên tục trình diện kháng nguyên, mà chỉ thực hiện chức năng này trong những điều kiện nhất định.
Phân tử đồng kích thích: Professional APC biểu hiện nhiều phân tử đồng kích thích (như CD80/CD86) cần thiết cho việc hoạt hóa tế bào T hiệu quả. Non-APC thường biểu hiện ít hoặc không biểu hiện các phân tử đồng kích thích này, dẫn đến việc hoạt hóa tế bào T kém hiệu quả hơn hoặc thậm chí gây ra *anergy* (tình trạng không đáp ứng). Sự thiếu hụt các phân tử đồng kích thích có thể khiến cho việc trình diện kháng nguyên của non-APC không dẫn đến phản ứng miễn dịch mạnh mẽ.
Chức năng chính: Chức năng chính của professional APC là trình diện kháng nguyên và khởi động đáp ứng miễn dịch. Trong khi đó, trình diện kháng nguyên chỉ là một chức năng phụ của non-APC; chức năng chính của chúng liên quan đến các hoạt động khác trong cơ thể (ví dụ, tế bào biểu mô có chức năng bảo vệ và bài tiết, tế bào nội mô duy trì tính toàn vẹn của mạch máu, v.v.).

Ý nghĩa lâm sàng

Việc non-APC biểu hiện MHC lớp II và trình diện kháng nguyên có thể đóng vai trò quan trọng trong các bệnh tự miễn và viêm mạn tính. Sự trình diện kháng nguyên “bất thường” này có thể dẫn đến việc tế bào T tấn công các mô của chính cơ thể, gây ra tổn thương và bệnh lý. Việc hiểu rõ hơn về cơ chế này có thể giúp phát triển các phương pháp điều trị mới nhắm vào việc ức chế sự biểu hiện MHC lớp II trên non-APC hoặc ngăn chặn sự tương tác giữa non-APC và tế bào $T_{CD4^+}$.

Cơ chế biểu hiện MHC lớp II trên non-APC

Việc biểu hiện MHC lớp II trên non-APC thường được kích hoạt bởi interferon-γ (IFN-γ). IFN-γ là một cytokine quan trọng được sản xuất bởi tế bào $T_{H1}$ và tế bào NK (Natural Killer) trong đáp ứng với nhiễm trùng hoặc viêm. IFN-γ liên kết với thụ thể của nó (IFNGR) trên non-APC, kích hoạt một loạt các tín hiệu dẫn đến sự phiên mã và biểu hiện gen MHC lớp II. Con đường tín hiệu này thường liên quan đến các yếu tố JAK (Janus kinase) và STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1). Sau khi được hoạt hóa, STAT1 sẽ di chuyển vào nhân và liên kết với các vùng promoter của gen MHC-II, thúc đẩy quá trình phiên mã.

Ngoài IFN-γ, các cytokine khác như TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha) và IL-1 (Interleukin-1) cũng có thể góp phần vào việc biểu hiện MHC lớp II trên non-APC, thường là thông qua các con đường tín hiệu hiệp đồng (synergistic) với IFN-γ.

Hậu quả của việc trình diện kháng nguyên bởi non-APC

Việc non-APC trình diện kháng nguyên có thể dẫn đến một số hậu quả khác nhau, tùy thuộc vào loại kháng nguyên được trình diện, loại tế bào T được hoạt hóa và các phân tử đồng kích thích được biểu hiện.

Loại bỏ mầm bệnh/tế bào ung thư: Trong một số trường hợp, việc trình diện kháng nguyên bởi non-APC có thể góp phần vào việc loại bỏ mầm bệnh hoặc tế bào ung thư. Ví dụ, nếu một tế bào bị nhiễm virus biểu hiện peptide virus trên MHC lớp II, nó có thể bị nhận diện và tiêu diệt bởi tế bào $T_{CD4^+}$.
Phản ứng tự miễn/viêm mạn tính: Tuy nhiên, trong các trường hợp khác, nó có thể dẫn đến các phản ứng tự miễn hoặc viêm mạn tính. Ví dụ, trong bệnh tiểu đường type 1, tế bào beta tụy trình diện các tự kháng nguyên (kháng nguyên của chính cơ thể), dẫn đến sự phá hủy của chúng bởi tế bào $T_{CD4^+}$. Tương tự, trong viêm khớp dạng thấp, các tế bào hoạt dịch (synoviocytes) có thể trình diện tự kháng nguyên, góp phần vào tình trạng viêm mạn tính tại khớp.
Anergy hoặc điều hòa giảm: Do thiếu các phân tử đồng kích thích, việc trình diện kháng nguyên bởi non-APC có thể không gây ra phản ứng miễn dịch mạnh mẽ, mà thay vào đó dẫn đến anergy (tế bào T không đáp ứng) hoặc kích hoạt các tế bào T điều hòa (Treg), giúp ức chế phản ứng miễn dịch.

Điều hòa việc trình diện kháng nguyên bởi non-APC

Việc điều hòa chặt chẽ việc biểu hiện MHC lớp II và trình diện kháng nguyên bởi non-APC là rất quan trọng để duy trì cân bằng nội môi miễn dịch, ngăn chặn phản ứng miễn dịch quá mức hoặc tự miễn. Một số cơ chế điều hòa bao gồm:

Điều hòa phiên mã gen MHC lớp II: Các yếu tố phiên mã khác nhau có thể điều hòa sự biểu hiện của gen MHC lớp II, bao gồm các yếu tố thúc đẩy (promoter) và các yếu tố tăng cường (enhancer) đặc hiệu cho từng loại tế bào và các yếu tố đáp ứng với cytokine. CIITA (Class II transactivator) là một yếu tố phiên mã quan trọng, được coi là “chìa khóa” điều hòa biểu hiện MHC-II.
Điều hòa sau phiên mã: Các cơ chế như ubiquitin hóa và phân giải protein (proteasomal degradation) có thể điều hòa sự ổn định và biểu hiện của phân tử MHC lớp II trên bề mặt tế bào. MicroRNA (miRNA) cũng có thể tham gia vào điều hòa sau phiên mã bằng cách ức chế dịch mã mRNA của MHC-II.
Các cytokine ức chế miễn dịch: Các cytokine như IL-10 (Interleukin-10) và TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) có thể ức chế sự biểu hiện MHC lớp II trên non-APC, thông qua việc tác động lên các con đường tín hiệu nội bào hoặc ức chế trực tiếp các yếu tố phiên mã.
Điều hòa epigenetic: Các thay đổi epigenetic như methyl hóa DNA và biến đổi histone có thể ảnh hưởng đến cấu trúc chromatin và khả năng tiếp cận của các yếu tố phiên mã với gen MHC-II, từ đó ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện của gen.

Nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu trong tương lai tập trung vào việc hiểu rõ hơn về vai trò của non-APC trong các bệnh lý khác nhau, cũng như các cơ chế điều hòa việc trình diện kháng nguyên bởi non-APC ở cấp độ phân tử và tế bào. Việc xác định các mục tiêu điều trị mới nhắm vào non-APC có thể giúp phát triển các liệu pháp hiệu quả hơn cho các bệnh tự miễn và viêm mạn tính. Các hướng nghiên cứu tiềm năng bao gồm:

Phát triển các loại thuốc ức chế đặc hiệu sự biểu hiện MHC-II trên non-APC.
Sử dụng các kháng thể đơn dòng để ngăn chặn tương tác giữa non-APC và tế bào T.
Điều biến các con đường tín hiệu nội bào liên quan đến biểu hiện MHC-II.
Thúc đẩy sự phát triển của các tế bào T điều hòa để kiểm soát phản ứng miễn dịch do non-APC gây ra.

Tóm tắt về Tế bào không trình diện kháng nguyên chuyên biệt

Tế bào không trình diện kháng nguyên chuyên biệt (non-APC) là những tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên cho tế bào $T{CD4^+}$ nhưng không thực hiện chức năng này một cách thường xuyên như các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt (APC). Chúng chỉ biểu hiện phân tử MHC lớp II khi được kích thích, chủ yếu bởi IFN-γ, chứ không biểu hiện một cách cấu thành. Điều này khác biệt quan trọng so với professional APC luôn sẵn sàng biểu hiện MHC lớp II.

Một số loại tế bào được xếp vào nhóm non-APC bao gồm tế bào biểu mô (tuyến giáp, tụy), tế bào nội mô, tế bào nguyên bào sợi và tế bào thần kinh đệm. Việc các tế bào này trình diện kháng nguyên có thể đóng vai trò quan trọng trong cả miễn dịch bảo vệ và gây bệnh, đặc biệt trong bối cảnh viêm và bệnh tự miễn. Ví dụ, non-APC trình diện tự kháng nguyên có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh tiểu đường type 1 và viêm tuyến giáp Hashimoto.

Sự trình diện kháng nguyên bởi non-APC thường kém hiệu quả hơn so với professional APC do sự biểu hiện hạn chế các phân tử đồng kích thích. Điều này có thể dẫn đến sự hoạt hóa không hoàn toàn của tế bào T hoặc thậm chí gây ra anergy (tình trạng không đáp ứng). Tuy nhiên, trong một số trường hợp, non-APC vẫn có thể đóng góp đáng kể vào đáp ứng miễn dịch.

Việc hiểu rõ hơn về cơ chế điều hòa và hậu quả của việc trình diện kháng nguyên bởi non-APC là rất quan trọng cho việc phát triển các chiến lược điều trị mới nhắm vào các bệnh liên quan đến rối loạn miễn dịch. Nghiên cứu tập trung vào việc kiểm soát sự biểu hiện MHC lớp II trên non-APC có tiềm năng lớn trong việc điều trị các bệnh tự miễn và viêm mạn tính.

Tài liệu tham khảo

Janeway’s Immunobiology, 9th Edition. Kenneth Murphy and Casey Weaver. Garland Science.
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018.
Pober JS, Cotran RS. Nonprofessional antigen-presenting cells: regulation of MHC class II expression. Transplantation. 1991;52(2):333-336.
*Bổ sung thêm:* Ting JP, Trowsdale J. Genetic regulation of MHC class II expression. Cell. 2002;109 Suppl:S21-33. (Bài báo này đánh giá về điều hòa gen MHC lớp II)

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài IFN-$\gamma$, còn những yếu tố nào khác có thể kích thích sự biểu hiện MHC lớp II trên non-APC?

Trả lời: Mặc dù IFN-$\gamma$ là cytokine chính kích thích biểu hiện MHC lớp II trên non-APC, các cytokine khác như TNF-$\alpha$, IL-1$\beta$, và GM-CSF cũng có thể đóng góp vào quá trình này, tùy thuộc vào loại tế bào và bối cảnh cụ thể. Ví dụ, TNF-$\alpha$ có thể synergize với IFN-$\gamma$ để tăng cường biểu hiện MHC lớp II trên tế bào nội mô.

Việc non-APC biểu hiện MHC lớp II có luôn dẫn đến hoạt hóa tế bào T gây hại không?

Trả lời: Không. Việc non-APC trình diện kháng nguyên có thể dẫn đến nhiều kết quả khác nhau, không chỉ giới hạn ở hoạt hóa tế bào T gây hại. Trong một số trường hợp, nó có thể dẫn đến dung nạp miễn dịch (tolerance), hoặc hoạt hóa tế bào $T_{reg}$ có tác dụng ức chế miễn dịch. Kết quả phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm loại kháng nguyên được trình diện, mức độ biểu hiện phân tử đồng kích thích, và môi trường cytokine xung quanh.

Có sự khác biệt nào về kiểu hình biểu hiện MHC lớp II giữa non-APC và professional APC không?

Trả lời: Có. Professional APC biểu hiện MHC lớp II một cách cấu thành và ở mức độ cao hơn so với non-APC, vốn chỉ biểu hiện MHC lớp II khi được kích thích. Ngoài ra, professional APC còn biểu hiện đồng thời nhiều phân tử đồng kích thích cần thiết cho việc hoạt hóa tế bào T hiệu quả, trong khi non-APC thường biểu hiện các phân tử này ở mức độ thấp hơn hoặc không biểu hiện.

Làm thế nào để phân biệt non-APC với professional APC trong thực nghiệm?

Trả lời: Có thể phân biệt non-APC với professional APC bằng cách sử dụng các marker bề mặt tế bào. Ví dụ, professional APC biểu hiện các marker đặc trưng như CD11c (tế bào tua), CD14 (đại thực bào), và CD19 (tế bào B). Ngược lại, non-APC thường không biểu hiện các marker này mà mang các marker đặc trưng cho lineage của chúng (ví dụ, marker tế bào biểu mô, tế bào nội mô). Ngoài ra, việc phân tích mức độ biểu hiện MHC lớp II và các phân tử đồng kích thích cũng giúp phân biệt hai loại tế bào này.

Nghiên cứu về non-APC có tiềm năng ứng dụng gì trong điều trị bệnh?

Trả lời: Nghiên cứu về non-APC mở ra nhiều tiềm năng ứng dụng trong điều trị các bệnh liên quan đến rối loạn miễn dịch. Ví dụ, việc ức chế sự biểu hiện MHC lớp II hoặc các phân tử đồng kích thích trên non-APC có thể giúp kiểm soát các phản ứng tự miễn trong các bệnh như tiểu đường type 1, viêm khớp dạng thấp, và bệnh đa xơ cứng. Ngược lại, việc tăng cường khả năng trình diện kháng nguyên của non-APC có thể giúp tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại ung thư.

Một số điều thú vị về Tế bào không trình diện kháng nguyên chuyên biệt

Sự “biến hình” bất ngờ: Tưởng tượng những tế bào “bình thường” trong cơ thể bạn như tế bào da hay tế bào mạch máu bỗng nhiên trở thành một phần của hệ miễn dịch, trình diện kháng nguyên cho tế bào T. Non-APC chính là minh chứng cho sự linh hoạt đáng kinh ngạc này của cơ thể. Chúng có “nghề tay trái” là trình diện kháng nguyên khi cần thiết, mặc dù công việc chính của chúng hoàn toàn khác.
“Con dao hai lưỡi”: Non-APC có thể là “người hùng” hoặc “kẻ phản diện” trong hệ miễn dịch. Một mặt, chúng có thể giúp chống lại nhiễm trùng và ung thư. Mặt khác, chúng lại có thể gây ra các bệnh tự miễn bằng cách trình diện nhầm các kháng nguyên của chính cơ thể.
“Lời thì thầm” của viêm: IFN-$\gamma$, cytokine “báo hiệu” tình trạng viêm, đóng vai trò như “công tắc” bật khả năng trình diện kháng nguyên của non-APC. Khi cơ thể bị viêm, IFN-$\gamma$ được sản xuất nhiều hơn, khiến nhiều non-APC “thức tỉnh” và tham gia vào cuộc chiến miễn dịch.
“Vũ điệu” chưa hoàn hảo: Non-APC trình diễn “vũ điệu” trình diện kháng nguyên chưa thực sự điêu luyện như professional APC. Chúng thiếu một số “bước nhảy” quan trọng, cụ thể là sự biểu hiện đầy đủ các phân tử đồng kích thích. Điều này khiến “vũ điệu” của chúng kém hiệu quả hơn trong việc hoạt hóa tế bào T.
Mục tiêu điều trị tiềm năng: Non-APC đang nổi lên như một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn cho các bệnh tự miễn. Các nhà khoa học đang tìm cách “tắt” khả năng trình diện kháng nguyên của chúng để ngăn chặn các phản ứng tự miễn gây hại. Đây là một hướng nghiên cứu thú vị và có thể mang lại những bước đột phá trong điều trị bệnh.