Tế bào T điều hòa (Regulatory T Cell / Treg Cell)

Đặc điểm nhận dạng

Treg được đặc trưng bởi sự biểu hiện của các dấu ấn bề mặt nhất định. Đặc điểm quan trọng nhất là biểu hiện mức độ cao của thụ thể chuỗi $\alpha$ của interleukin-2 (IL-2Rα), còn được gọi là CD25. Chúng cũng biểu hiện yếu tố phiên mã Foxp3, thiết yếu cho sự phát triển và chức năng của chúng. Việc thiếu Foxp3 dẫn đến rối loạn chức năng Treg và có thể gây ra bệnh tự miễn nghiêm trọng. Ngoài ra, Treg thường biểu hiện CD4, một dấu ấn của tế bào T hỗ trợ. Vì vậy, một kiểu hình điển hình của Treg là $CD4^+CD25^{hi}Foxp3^+$. Sự kết hợp của các dấu ấn này cho phép xác định và phân lập Treg để nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng.

Phân loại

Treg có thể được phân thành hai nhóm chính dựa trên nguồn gốc phát triển của chúng:

• Treg tự nhiên (nTreg): Được phát triển trong tuyến ức và đóng vai trò quan trọng trong việc thiết lập khả năng dung nạp miễn dịch với các kháng nguyên tự thân. Quá trình chọn lọc dương và âm trong tuyến ức đảm bảo nTreg nhận diện các kháng nguyên tự thân với ái lực cao và được giải phóng vào máu ngoại vi.
• Treg cảm ứng (iTreg hoặc pTreg): Được biệt hóa từ tế bào T CD4+ quy ước ở ngoại vi khi có mặt các tín hiệu cụ thể, chẳng hạn như TGF-β và IL-2. iTreg đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì dung nạp miễn dịch ở các mô ngoại vi và ngăn chặn các phản ứng miễn dịch quá mức đối với các kháng nguyên không gây hại.

Cơ chế hoạt động

Treg sử dụng nhiều cơ chế để ức chế phản ứng miễn dịch, bao gồm:

• Tiết cytokine ức chế: Treg sản xuất các cytokine như IL-10 và TGF-β, có tác dụng ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch khác, bao gồm cả tế bào T hiệu ứng và tế bào trình diện kháng nguyên.
• Gián đoạn chuyển hóa: Treg có thể cạnh tranh với các tế bào $T_{eff}$ để lấy IL-2, một cytokine cần thiết cho sự tăng sinh và tồn tại của $T_{eff}$. Chúng cũng có thể sản xuất các enzym phân hủy ATP, chẳng hạn như CD39 và CD73, làm giảm lượng ATP có sẵn cho các tế bào $T_{eff}$, gây ảnh hưởng đến hoạt động của chúng.
• Tương tác tế bào-tế bào: Treg có thể tương tác trực tiếp với các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) thông qua các phân tử bề mặt như CTLA-4, làm giảm khả năng hoạt hóa tế bào T hiệu ứng. Chúng cũng có thể tương tác trực tiếp với các tế bào $T_{eff}$ để ức chế hoạt động của chúng.
• Gây chết tế bào: Treg có thể gây chết tế bào của các tế bào $T_{eff}$ thông qua các cơ chế như cytolysis phụ thuộc granzyme/perforin.

Vai trò trong bệnh tật

Treg đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh, bao gồm:

• Bệnh tự miễn: Sự rối loạn chức năng hoặc thiếu hụt Treg có thể dẫn đến sự phát triển của các bệnh tự miễn, chẳng hạn như bệnh tiểu đường type 1, viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ thống. Sự mất cân bằng giữa Treg và $T_{eff}$ góp phần vào quá trình tự miễn dịch.
• Ung thư: Treg có thể ức chế phản ứng miễn dịch chống khối u, do đó thúc đẩy sự phát triển và tiến triển của ung thư. Sự hiện diện của Treg trong vi môi trường khối u thường liên quan đến tiên lượng xấu.
• Nhiễm trùng: Treg có thể hạn chế phản ứng miễn dịch đối với các mầm bệnh, giúp ngăn ngừa tổn thương mô do viêm nhiễm. Tuy nhiên, chúng cũng có thể góp phần vào sự tồn tại của mầm bệnh mạn tính bằng cách ức chế khả năng loại bỏ mầm bệnh của hệ miễn dịch.
• Ghép tạng: Treg có thể ức chế sự thải ghép, do đó thúc đẩy khả năng dung nạp miễn dịch với cơ quan ghép. Nghiên cứu đang được tiến hành để khám phá tiềm năng của Treg trong việc cải thiện kết quả ghép tạng.

Nghiên cứu hiện tại

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào việc hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của Treg, cũng như phát triển các liệu pháp nhằm mục tiêu Treg để điều trị các bệnh khác nhau. Các phương pháp điều trị tiềm năng bao gồm tăng cường chức năng Treg trong các bệnh tự miễn và ức chế chức năng Treg trong ung thư. Việc điều chỉnh hoạt động của Treg mang đến tiềm năng điều trị đáng kể, nhưng cũng đặt ra những thách thức trong việc đảm bảo tính đặc hiệu và tránh các tác dụng phụ không mong muốn.

Các yếu tố ảnh hưởng đến chức năng Treg

Chức năng của Treg có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm cả yếu tố bên trong và yếu tố bên ngoài. Một số yếu tố quan trọng bao gồm:

• Cytokine: Các cytokine như IL-2, TGF-β và IL-10 đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và chức năng của Treg. Ví dụ, IL-2 cần thiết cho sự tồn tại và chức năng của Treg, trong khi TGF-β thúc đẩy sự biệt hóa của Treg cảm ứng. Mất cân bằng cytokine có thể ảnh hưởng đáng kể đến cân bằng nội môi miễn dịch.
• Môi trường chuyển hóa: Môi trường chuyển hóa trong mô viêm hoặc khối u có thể ảnh hưởng đến chức năng Treg. Ví dụ, sự hiện diện của các chất chuyển hóa như adenosine có thể ức chế hoạt động của Treg. Sự cạnh tranh về chất dinh dưỡng và sự thay đổi chuyển hóa trong vi môi trường bệnh lý có thể làm thay đổi chức năng Treg.
• Tương tác với các tế bào khác: Treg tương tác với nhiều loại tế bào khác trong hệ thống miễn dịch, bao gồm tế bào trình diện kháng nguyên (APC), tế bào T hiệu ứng ($T_{eff}$) và tế bào NK. Những tương tác này có thể điều chỉnh hoạt động của Treg theo hướng tích cực hoặc tiêu cực.
• Biểu hiện gen: Sự biểu hiện của các gen cụ thể, chẳng hạn như Foxp3, CTLA-4 và GITR, rất quan trọng đối với chức năng Treg. Các đột biến ở những gen này có thể dẫn đến rối loạn chức năng Treg và tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn. Hiểu biết về các chương trình biểu hiện gen trong Treg là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu.

Phương pháp nghiên cứu Treg

Nhiều phương pháp được sử dụng để nghiên cứu Treg, bao gồm:

• Phân tích dòng chảy (Flow cytometry): Kỹ thuật này cho phép xác định và định lượng Treg dựa trên sự biểu hiện các dấu ấn bề mặt như CD4, CD25 và Foxp3.
• Nuôi cấy in vitro: Nuôi cấy Treg in vitro cho phép nghiên cứu chức năng ức chế của chúng đối với các tế bào miễn dịch khác trong môi trường được kiểm soát.
• Mô hình động vật: Các mô hình động vật, chẳng hạn như chuột bị loại bỏ Treg, được sử dụng để nghiên cứu vai trò của Treg trong các bệnh khác nhau in vivo.
• Nghiên cứu lâm sàng: Các nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành để đánh giá tiềm năng điều trị của việc nhắm mục tiêu Treg trong các bệnh như bệnh tự miễn và ung thư trên người.

Tương lai của nghiên cứu Treg

Nghiên cứu Treg là một lĩnh vực phát triển nhanh chóng với tiềm năng to lớn cho việc phát triển các liệu pháp mới cho nhiều bệnh. Các hướng nghiên cứu trong tương lai bao gồm:

• Hiểu rõ hơn về cơ chế phân tử điều chỉnh sự phát triển và chức năng của Treg.
• Xác định các dấu ấn sinh học mới cho Treg để cải thiện việc xác định và phân loại các quần thể Treg khác nhau.
• Phát triển các chiến lược nhắm mục tiêu Treg cụ thể và hiệu quả để điều trị các bệnh.
• Khám phá tiềm năng của liệu pháp tế bào Treg để điều trị các bệnh tự miễn, ung thư và các bệnh khác.

[customtextbox title=”Tóm tắt về Tế bào T điều hòa” bgcolor=”#e8ffee” titlebgcolor=”#009829″]
Tế bào T điều hòa (Treg) là những tế bào lympho T chuyên biệt đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi miễn dịch và ngăn ngừa tự miễn dịch. Chúng thực hiện điều này bằng cách ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch khác, bao gồm tế bào T hiệu ứng ($T{eff}$) và tế bào T hỗ trợ ($T_h$). Đặc điểm nhận dạng chính của Treg là sự biểu hiện của CD4, CD25 mức cao và yếu tố phiên mã Foxp3.

Có hai loại Treg chính: Treg tự nhiên (nTreg) và Treg cảm ứng (iTreg). nTreg phát triển trong tuyến ức và chịu trách nhiệm cho khả năng dung nạp miễn dịch với các kháng nguyên tự thân. iTreg được biệt hóa từ tế bào T CD4+ quy ước ở ngoại vi khi có mặt các tín hiệu cụ thể như TGF-β và IL-2. Treg sử dụng nhiều cơ chế để ức chế phản ứng miễn dịch, bao gồm tiết cytokine ức chế (như IL-10 và TGF-β), gián đoạn chuyển hóa, tương tác tế bào-tế bào và gây chết tế bào.

Rối loạn chức năng hoặc thiếu hụt Treg có thể dẫn đến sự phát triển của các bệnh tự miễn. Ngược lại, trong bối cảnh ung thư, Treg có thể ức chế phản ứng miễn dịch chống khối u, thúc đẩy sự phát triển và tiến triển của ung thư. Do đó, việc hiểu và điều chỉnh chức năng Treg là mục tiêu quan trọng cho các liệu pháp miễn dịch mới. Nghiên cứu sâu hơn về Treg hứa hẹn sẽ mở ra những hướng điều trị mới cho nhiều bệnh lý, bao gồm bệnh tự miễn, ung thư, ghép tạng và các bệnh nhiễm trùng.

[/custom_textbox]

Tài liệu tham khảo

• Sakaguchi, S., Yamaguchi, T., Nomura, T., & Ono, M. (2008). Regulatory T cells and immune tolerance. Cell, 133(5), 775-787.
• Josefowicz, S. Z., Lu, L. F., & Rudensky, A. Y. (2012). Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annual review of immunology, 30, 531-564.
• Vignali, D. A., Collison, L. W., & Workman, C. J. (2008). How regulatory T cells work. Nature reviews immunology, 8(7), 523-532.
• Campbell, D. J., & Koch, M. A. (2011). Phenotypical and functional specialization of FOXP3+ regulatory T cells. Nature reviews immunology, 11(2), 119-130.

Câu hỏi và Giải đáp

Cơ chế phân tử nào điều chỉnh sự biểu hiện của Foxp3, yếu tố phiên mã chủ chốt cho sự phát triển và chức năng của Treg?

Trả lời: Sự biểu hiện của Foxp3 được điều chỉnh bởi một mạng lưới phức tạp của các yếu tố phiên mã, các tín hiệu từ thụ thể tế bào T (TCR) và các cytokine như TGF-β và IL-2. Các vùng enhancer và promoter trong gen Foxp3 cũng đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự biểu hiện của nó. Ví dụ, tín hiệu TGF-β kích hoạt các yếu tố phiên mã Smad2/3, liên kết với vùng enhancer của Foxp3 và thúc đẩy sự biểu hiện của nó.

Làm thế nào Treg duy trì sự ổn định kiểu hình và chức năng của chúng trong các môi trường vi mô khác nhau?

Trả lời: Sự ổn định của Treg được duy trì bởi nhiều yếu tố, bao gồm biểu hiện liên tục của Foxp3, tín hiệu IL-2, và các yếu tố biểu sinh. Tuy nhiên, trong một số điều kiện như viêm nhiễm mãn tính hoặc môi trường khối u, Treg có thể mất sự ổn định và chuyển đổi thành các tế bào T hiệu ứng gây viêm, một quá trình được gọi là “plasticity”.

Ngoài $CD4^+CD25^{hi}Foxp3^+$, còn có những dấu ấn bề mặt nào khác có thể được sử dụng để xác định các quần thể Treg khác nhau?

Trả lời: Một số dấu ấn bề mặt khác được sử dụng để xác định các quần thể Treg bao gồm CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), GITR (Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Protein), CD39, CD73, và Helios. Tuy nhiên, không có dấu ấn nào là hoàn toàn đặc hiệu cho Treg, và việc kết hợp nhiều dấu ấn thường được sử dụng để xác định chính xác hơn.

Làm thế nào các liệu pháp dựa trên Treg có thể được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn?

Trả lời: Liệu pháp dựa trên Treg cho bệnh tự miễn tập trung vào việc tăng số lượng hoặc tăng cường chức năng của Treg. Các phương pháp tiếp cận bao gồm việc truyền Treg tự thân hoặc dị sinh đã được mở rộng ex vivo, sử dụng thuốc hoặc cytokine để thúc đẩy sự phát triển hoặc chức năng của Treg in vivo, hoặc thiết kế các kháng nguyên đặc hiệu để kích hoạt Treg.

Những thách thức chính trong việc phát triển các liệu pháp dựa trên Treg là gì?

Trả lời: Một số thách thức bao gồm việc phân lập và mở rộng Treg với độ tinh khiết cao, duy trì sự ổn định và chức năng của Treg sau khi truyền, nhắm mục tiêu Treg đến các vị trí viêm cụ thể, và theo dõi hiệu quả của liệu pháp Treg in vivo. Việc xác định các dấu ấn sinh học đáng tin cậy để dự đoán đáp ứng điều trị cũng là một thách thức quan trọng.