Tế bào T (T Cells)

Các loại tế bào T chính

Có nhiều loại tế bào T khác nhau, mỗi loại có chức năng riêng biệt:

• Tế bào T hỗ trợ (T helper cells, $CD4^+$): Tế bào $CD4^+$ không trực tiếp tiêu diệt mầm bệnh mà đóng vai trò như “nhạc trưởng” của hệ miễn dịch. Khi được kích hoạt, chúng giải phóng các cytokine, là các phân tử tín hiệu giúp điều phối và tăng cường phản ứng miễn dịch. Chúng “trợ giúp” các tế bào miễn dịch khác, bao gồm tế bào T độc và tế bào B, hoạt động hiệu quả hơn. Một số cytokine quan trọng do tế bào T helper sản xuất bao gồm interferon gamma (IFN-γ), interleukin-2 (IL-2), và interleukin-4 (IL-4).
• Tế bào T độc (T cytotoxic cells, $CD8^+$): Tế bào $CD8^+$ trực tiếp tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus, vi khuẩn nội bào hoặc tế bào ung thư. Chúng làm điều này bằng cách giải phóng các protein độc hại, chẳng hạn như perforin và granzyme, làm thủng màng tế bào đích và gây ra apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
• Tế bào T điều hòa (T regulatory cells, $T_{reg}$): $T_{reg}$ giúp kiểm soát và ngăn chặn phản ứng miễn dịch quá mức, ngăn ngừa các bệnh tự miễn. Chúng ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch khác, bao gồm tế bào $CD4^+$ và $CD8^+$, để duy trì cân bằng nội môi miễn dịch. Cơ chế ức chế này bao gồm việc sản xuất các cytokine ức chế như IL-10 và TGF-β.
• Tế bào T nhớ (T memory cells): Sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, một số tế bào T biệt hóa thành tế bào T nhớ. Các tế bào này “ghi nhớ” kháng nguyên cụ thể và có thể phản ứng nhanh chóng và mạnh mẽ hơn khi gặp lại kháng nguyên đó trong tương lai, cung cấp miễn dịch lâu dài. Điều này cho phép hệ miễn dịch phản ứng hiệu quả hơn với các lần nhiễm trùng tiếp theo bởi cùng một mầm bệnh.
• Tế bào T giết tự nhiên (Natural killer T cells, NKT cells): NKT cells là một nhóm tế bào T đặc biệt có đặc điểm của cả tế bào T và tế bào NK (natural killer). Chúng nhận diện các lipid và glycolipid được trình diện bởi phân tử CD1d và có thể nhanh chóng sản xuất một lượng lớn cytokine, đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại nhiễm trùng và ung thư.
• Tế bào T γδ (Gamma delta T cells): Tế bào γδ T là một nhóm tế bào T nhỏ hơn với thụ thể tế bào T (TCR) khác với tế bào αβ T thông thường. Chúng thường nằm ở niêm mạc và đóng vai trò trong miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Chúng có thể nhận diện các kháng nguyên không cần trình diện bởi MHC.

Sự phát triển và trưởng thành của tế bào T

Tế bào T được tạo ra trong tủy xương từ các tế bào gốc tạo máu. Sau đó, chúng di chuyển đến tuyến ức để trưởng thành. Quá trình trưởng thành này bao gồm việc sắp xếp lại gen TCR (thụ thể tế bào T) tạo ra sự đa dạng về khả năng nhận diện kháng nguyên, và lựa chọn dương tính và âm tính để đảm bảo rằng tế bào T có thể nhận diện kháng nguyên được trình diện bởi phân tử MHC (phức hợp tương thích mô chủ yếu) và không tấn công các tế bào của chính cơ thể. Lựa chọn dương tính đảm bảo tế bào T có thể tương tác với MHC, trong khi lựa chọn âm tính loại bỏ các tế bào T có ái lực mạnh với các kháng nguyên tự thân, giúp ngăn ngừa bệnh tự miễn.

Vai trò của tế bào T trong bệnh tật

Tế bào T đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại nhiều bệnh tật, bao gồm nhiễm trùng, ung thư và bệnh tự miễn. Sự suy giảm chức năng tế bào T, chẳng hạn như trong HIV/AIDS, có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội. Virus HIV tấn công trực tiếp vào tế bào $CD4^+$, làm suy yếu hệ miễn dịch. Ngược lại, hoạt động quá mức của tế bào T có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh tự miễn. Ví dụ, trong bệnh tiểu đường type 1, tế bào T tấn công các tế bào beta sản xuất insulin trong tuyến tụy.

Nghiên cứu về tế bào T

Nghiên cứu về tế bào T đang diễn ra mạnh mẽ, tập trung vào việc hiểu rõ hơn về chức năng của chúng ở mức độ phân tử, phát triển các liệu pháp miễn dịch mới để điều trị ung thư và các bệnh khác, và tìm hiểu vai trò của chúng trong các bệnh tự miễn. Liệu pháp miễn dịch ung thư, chẳng hạn như liệu pháp CAR T-cell, tận dụng khả năng của tế bào T để tiêu diệt tế bào ung thư. Nghiên cứu cũng tập trung vào việc điều chỉnh hoạt động của tế bào T để điều trị bệnh tự miễn.

Thụ thể tế bào T (T cell receptor – TCR)

Mỗi tế bào T mang trên bề mặt của nó một loại thụ thể đặc hiệu gọi là TCR. TCR có cấu trúc tương tự kháng thể và có khả năng nhận diện một kháng nguyên đặc hiệu. Tuy nhiên, không giống như kháng thể có thể nhận diện kháng nguyên tự do, TCR chỉ có thể nhận diện kháng nguyên khi nó được trình diện bởi các phân tử phức hợp tương thích mô chủ yếu (Major Histocompatibility Complex – MHC). Có hai loại phân tử MHC chính: MHC lớp I được tìm thấy trên hầu hết các tế bào của cơ thể và trình diện kháng nguyên nội bào (ví dụ: kháng nguyên virus), trong khi MHC lớp II được tìm thấy trên các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt (Antigen Presenting Cells – APCs) như đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào B, và trình diện kháng nguyên ngoại bào (ví dụ: kháng nguyên vi khuẩn). Tế bào $CD8^+$ nhận diện kháng nguyên được trình diện bởi MHC lớp I, trong khi tế bào $CD4^+$ nhận diện kháng nguyên được trình diện bởi MHC lớp II.

Kích hoạt tế bào T

Để một tế bào T được kích hoạt, TCR của nó phải liên kết với kháng nguyên được trình diện bởi MHC trên bề mặt của một APC. Tuy nhiên, sự tương tác này không đủ để kích hoạt tế bào T hoàn toàn. Cần có các tín hiệu bổ sung, được gọi là tín hiệu đồng kích thích, để đảm bảo rằng tế bào T chỉ được kích hoạt khi cần thiết. Một ví dụ về tín hiệu đồng kích thích là sự tương tác giữa phân tử CD28 trên tế bào T và phân tử B7 (CD80/CD86) trên APC. Ngoài ra còn có các tín hiệu đồng kích thích khác như CD40L trên tế bào T tương tác với CD40 trên APC. Sau khi được kích hoạt, tế bào T sẽ tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào hiệu ứng, thực hiện các chức năng cụ thể như tiêu diệt tế bào bị nhiễm bệnh hoặc điều hòa phản ứng miễn dịch. Quá trình biệt hóa này chịu ảnh hưởng của các cytokine trong môi trường vi mô.

Tế bào T trong liệu pháp miễn dịch

Do khả năng đặc hiệu và hiệu quả của chúng trong việc nhắm mục tiêu và tiêu diệt các tế bào ung thư, tế bào T đã trở thành trọng tâm của nhiều phương pháp điều trị ung thư tiên tiến. Một số liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào T bao gồm:

• Liệu pháp tế bào CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapy): Trong liệu pháp CAR T, tế bào T của bệnh nhân được biến đổi gen để biểu hiện một thụ thể kháng nguyên chim ưng (CAR) đặc hiệu với kháng nguyên trên bề mặt tế bào ung thư. Các tế bào CAR T này sau đó được truyền trở lại cho bệnh nhân, nơi chúng có thể nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung thư một cách hiệu quả.
• Liệu pháp tế bào T TCR biến đổi gen: Tương tự như liệu pháp CAR T, liệu pháp này liên quan đến việc biến đổi gen tế bào T để biểu hiện TCR đặc hiệu với kháng nguyên ung thư. Tuy nhiên, khác với CAR T, TCR biến đổi gen nhận diện kháng nguyên được trình diện bởi MHC.
• Checkpoint inhibitors: Các loại thuốc ức chế điểm kiểm soát ngăn chặn các phân tử ức chế miễn dịch, như PD-1 hoặc CTLA-4, cho phép tế bào T tấn công các tế bào ung thư mạnh mẽ hơn. PD-1 thường được biểu hiện trên tế bào T sau khi kích hoạt, và khi liên kết với ligand PD-L1 trên tế bào ung thư, nó sẽ ức chế hoạt động của tế bào T. Checkpoint inhibitors ngăn chặn sự tương tác này.

[customtextbox title=”Tóm tắt về Tế bào T” bgcolor=”#e8ffee” titlebgcolor=”#009829″]
Tế bào T là thành phần thiết yếu của hệ miễn dịch thích nghi, đóng vai trò trung tâm trong miễn dịch qua trung gian tế bào. Chúng chịu trách nhiệm nhận diện và loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư, cũng như điều hòa phản ứng miễn dịch tổng thể. Sự đa dạng của các loại tế bào T, bao gồm tế bào T hỗ trợ ($CD4^+$), tế bào T độc ($CD8^+$), tế bào T điều hòa ($T{reg}$) và tế bào T nhớ, phản ánh các chức năng chuyên biệt của chúng trong việc bảo vệ chống lại các mối đe dọa khác nhau.

Thụ thể tế bào T (TCR) là một phân tử then chốt cho phép tế bào T nhận diện các kháng nguyên đặc hiệu. Điều quan trọng cần lưu ý là TCR chỉ có thể nhận diện kháng nguyên khi chúng được trình diện bởi các phân tử MHC. Sự tương tác giữa TCR và phức hợp MHC-kháng nguyên, cùng với các tín hiệu đồng kích thích, là điều kiện tiên quyết để kích hoạt tế bào T. Sự kích hoạt này dẫn đến sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào T, cho phép chúng thực hiện các chức năng hiệu ứng của mình.

Sự hiểu biết về sinh học của tế bào T đã dẫn đến những tiến bộ đáng kể trong liệu pháp miễn dịch, đặc biệt là trong điều trị ung thư. Các liệu pháp như liệu pháp tế bào CAR T và các chất ức chế điểm kiểm soát đã mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư bằng cách khai thác sức mạnh của tế bào T để nhắm mục tiêu và tiêu diệt các tế bào ác tính. Nghiên cứu liên tục về tế bào T hứa hẹn sẽ mang lại nhiều liệu pháp miễn dịch sáng tạo và hiệu quả hơn trong tương lai. Việc nắm vững các nguyên tắc cơ bản về sinh học tế bào T là điều cần thiết để hiểu được cả phản ứng miễn dịch bình thường và sự phát triển của các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu các thành phần quan trọng này của hệ thống miễn dịch.

[/custom_textbox]

Tài liệu tham khảo

• Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
• Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
• Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào mà sự đa dạng của TCR được tạo ra, cho phép nhận diện một phổ kháng nguyên rộng như vậy?

Trả lời: Sự đa dạng của TCR được tạo ra thông qua quá trình tái tổ hợp gen V(D)J. Trong quá trình phát triển tế bào T ở tuyến ức, các đoạn gen khác nhau mã hóa cho các vùng khác nhau của TCR (V, D và J) được kết hợp ngẫu nhiên. Quá trình này, cùng với sự bổ sung nucleotide ngẫu nhiên tại các điểm nối của các đoạn gen, tạo ra một lượng lớn các TCR khác nhau, mỗi loại có một trình tự axit amin duy nhất và do đó có một đặc hiệu kháng nguyên riêng biệt.

Ngoài $CD4^+$ và $CD8^+$, còn có những phân tử đồng thụ thể nào khác trên tế bào T và chức năng của chúng là gì?

Trả lời: Ngoài CD4 và CD8, tế bào T còn biểu hiện nhiều phân tử đồng thụ thể khác, bao gồm CD28 (tín hiệu đồng kích thích), CTLA-4 (ức chế hoạt động tế bào T), PD-1 (ức chế hoạt động tế bào T), CD40L (kích hoạt tế bào B và các APC khác), và nhiều loại integrin và selectin (trung gian kết dính tế bào). Các phân tử này đóng vai trò điều chỉnh hoạt động của tế bào T, đảm bảo đáp ứng miễn dịch hiệu quả và được kiểm soát.

Làm thế nào mà các tế bào $T_{reg}$ ức chế phản ứng miễn dịch?

Trả lời: Tế bào $T_{reg}$ ức chế phản ứng miễn dịch thông qua nhiều cơ chế, bao gồm: sản xuất các cytokine ức chế miễn dịch như IL-10 và TGF-β, tiêu thụ IL-2 (một cytokine quan trọng cho sự tăng sinh tế bào T), tương tác trực tiếp với các tế bào miễn dịch khác để ức chế hoạt động của chúng, và điều chỉnh chức năng của các APC.

Những thách thức chính trong việc sử dụng liệu pháp tế bào T để điều trị ung thư là gì?

Trả lời: Một số thách thức chính bao gồm: xác định các kháng nguyên ung thư đặc hiệu để nhắm mục tiêu, khắc phục sự ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u, quản lý các tác dụng phụ như hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và độc tính trên mục tiêu ngoài khối u, và phát triển các chiến lược để ngăn chặn sự tái phát của khối u và kháng thuốc.

Tương lai của nghiên cứu tế bào T là gì?

Trả lời: Tương lai của nghiên cứu tế bào T tập trung vào việc tìm hiểu sâu hơn về sự phức tạp của sinh học tế bào T, phát triển các liệu pháp tế bào T thế giới mới nhắm mục tiêu các loại ung thư và bệnh tật khác nhau, cá nhân hóa liệu pháp miễn dịch dựa trên đặc điểm di truyền của từng bệnh nhân, và khám phá tiềm năng của tế bào T trong điều trị các bệnh tự miễn và các bệnh truyền nhiễm.