Tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt (Professional Antigen-Presenting Cell)

Tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt (Professional Antigen-Presenting Cells – pAPCs) là một nhóm tế bào của hệ miễn dịch có vai trò cốt lõi trong việc khởi động đáp ứng miễn dịch thích nghi. Chúng thực hiện điều này bằng cách “trình diện” các kháng nguyên (những phân tử lạ đối với cơ thể) cho các tế bào lympho T, một loại tế bào bạch cầu quan trọng trong việc chống lại nhiễm trùng và các bệnh lý khác.

Đặc điểm chính của pAPCs:

Biểu hiện phân tử MHC lớp II: Khác với các tế bào khác trong cơ thể biểu hiện phân tử MHC lớp I, pAPCs biểu hiện cả phân tử MHC lớp I và lớp II. Phân tử MHC lớp II là yếu tố then chốt để trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD4+ (T helper). Các phân tử MHC ($major\ histocompatibility\ complex$) là các glycoprotein trên bề mặt tế bào, đóng vai trò quan trọng trong việc trình diện kháng nguyên cho tế bào T.
Khả năng thực bào và xử lý kháng nguyên: pAPCs có khả năng “nuốt” (thực bào) các tác nhân gây bệnh, các mảnh vỡ tế bào và các kháng nguyên ngoại lai khác. Sau đó, chúng xử lý các kháng nguyên này thành các peptide nhỏ hơn và “gắn” chúng vào phân tử MHC lớp II để trình diện lên bề mặt tế bào. Quá trình này bao gồm nhiều bước phức tạp bên trong tế bào, từ việc “nuốt” kháng nguyên, phân giải chúng trong các túi thực bào (phagosome), kết hợp với các túi chứa MHC lớp II, và cuối cùng đưa phức hợp kháng nguyên-MHC lên bề mặt tế bào.
Biểu hiện các phân tử đồng kích thích: Ngoài phân tử MHC lớp II, pAPCs còn biểu hiện các phân tử đồng kích thích (co-stimulatory molecules) như B7 (CD80 và CD86). Những phân tử này cung cấp tín hiệu thứ hai cần thiết cho việc kích hoạt tế bào T. Nếu thiếu tín hiệu thứ hai này, tế bào T sẽ không được kích hoạt hoặc có thể bị bất hoạt (trạng thái không đáp ứng – anergy). Sự tương tác giữa B7 trên pAPC và CD28 trên tế bào T là một ví dụ điển hình về tín hiệu đồng kích thích.

Các loại tế bào pAPC chính:

Tế bào tua (Dendritic cells – DCs): Được coi là pAPC mạnh nhất, DCs có khả năng bắt giữ và xử lý kháng nguyên hiệu quả. Chúng di chuyển từ các mô ngoại vi đến các hạch bạch huyết để trình diện kháng nguyên cho tế bào T, từ đó khởi động đáp ứng miễn dịch. DCs có nhiều loại khác nhau, mỗi loại có chức năng và vị trí khu trú riêng biệt, ví dụ như DCs plasmacytoid (sản xuất interferon type I) và DCs myeloid (kích hoạt tế bào T).
Đại thực bào (Macrophages): Ngoài chức năng thực bào (phagocytosis), đại thực bào cũng đóng vai trò là pAPC, đặc biệt trong việc duy trì đáp ứng miễn dịch và loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh. Đại thực bào có thể được hoạt hóa bởi các cytokine như interferon-gamma ($IFN-\gamma$) để tăng cường khả năng trình diện kháng nguyên.
Tế bào B (B cells): Mặc dù không thực bào như DCs và macrophages, tế bào B có thể “bắt giữ” (internalize) kháng nguyên thông qua thụ thể bề mặt đặc hiệu (B-cell receptor – BCR). Sau đó, chúng xử lý và trình diện kháng nguyên gắn với MHC lớp II cho tế bào T helper. Việc trình diện kháng nguyên của tế bào B đặc biệt quan trọng trong đáp ứng miễn dịch dịch thể (humoral immunity).

Vai trò của pAPC trong đáp ứng miễn dịch:

Khởi động đáp ứng miễn dịch thích nghi: Bằng cách trình diện kháng nguyên cho tế bào T helper, pAPCs khởi động chuỗi phản ứng dẫn đến việc kích hoạt các tế bào miễn dịch khác, bao gồm tế bào T cytotoxic (CD8+) và tế bào B sản xuất kháng thể. Sự tương tác giữa pAPC và tế bào T là bước đầu tiên và quan trọng nhất trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
Điều hòa đáp ứng miễn dịch: pAPCs cũng tham gia vào việc điều hòa đáp ứng miễn dịch, giúp ngăn ngừa phản ứng miễn dịch quá mức hoặc tấn công nhầm vào các tế bào của cơ thể. Chúng có thể biểu hiện các phân tử ức chế (inhibitory molecules) để kiểm soát hoạt động của tế bào T, hoặc tiết ra các cytokine điều hòa để duy trì sự cân bằng miễn dịch.

Ý nghĩa lâm sàng:

Sự hiểu biết về pAPCs và cơ chế hoạt động của chúng rất quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp miễn dịch, bao gồm:

Vắc-xin: pAPCs được sử dụng trong việc thiết kế vắc-xin để tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại các tác nhân gây bệnh. Các vắc-xin thế hệ mới thường nhắm mục tiêu trực tiếp vào pAPCs để kích hoạt đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ và lâu dài.
Điều trị ung thư: Các liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu vào pAPCs đang được nghiên cứu để kích hoạt hệ miễn dịch chống lại các tế bào ung thư. Ví dụ, các liệu pháp tế bào tua (dendritic cell therapy) đã được thử nghiệm trong điều trị một số loại ung thư.
Điều trị các bệnh tự miễn: Nghiên cứu về pAPCs cũng giúp tìm ra các phương pháp điều trị các bệnh tự miễn, trong đó hệ miễn dịch tấn công nhầm vào các tế bào của cơ thể. Việc điều chỉnh hoạt động của pAPCs có thể giúp kiểm soát các phản ứng tự miễn này.

Tóm lại, pAPCs là những “người lính” quan trọng của hệ miễn dịch, đóng vai trò cầu nối giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi. Chúng đảm bảo hệ miễn dịch hoạt động hiệu quả và chính xác trong việc bảo vệ cơ thể khỏi các tác nhân gây bệnh.

Cơ chế trình diện kháng nguyên của pAPCs:

Quá trình trình diện kháng nguyên liên quan đến một loạt các bước phức tạp:

Bắt giữ kháng nguyên: pAPCs bắt giữ kháng nguyên thông qua các cơ chế khác nhau, bao gồm thực bào (đối với DCs và macrophages), endocytosis qua trung gian thụ thể (receptor-mediated endocytosis) (đối với tế bào B) và pinocytosis (uống dịch tế bào). Mỗi loại pAPC có các thụ thể và cơ chế bắt giữ kháng nguyên riêng biệt, phù hợp với chức năng và vị trí của chúng trong cơ thể.
Xử lý kháng nguyên: Kháng nguyên bị bắt giữ được đưa vào các túi nội bào (endosomes) hoặc phagolysosomes (sự kết hợp của phagosome và lysosome). Tại đây, chúng bị phân giải bởi các enzyme (protease) thành các peptide nhỏ hơn. Các enzyme này hoạt động trong môi trường acid của các túi nội bào.
Liên kết với phân tử MHC: Các peptide kháng nguyên được vận chuyển đến khoang nội bào chứa phân tử MHC lớp II. Peptide phù hợp sẽ liên kết với rãnh liên kết (binding groove) của phân tử MHC lớp II. Quá trình này được hỗ trợ bởi các phân tử chaperone như HLA-DM (ở người).
Trình diện kháng nguyên: Phức hợp MHC lớp II-peptide được vận chuyển lên bề mặt tế bào, nơi nó được trình diện cho tế bào T CD4+. Phức hợp này sẽ “phơi bày” peptide kháng nguyên để tế bào T có thể nhận diện.

Tương tác giữa pAPC và tế bào T:

Khi một tế bào T CD4+ gặp một pAPC trình diện peptide kháng nguyên phù hợp với thụ thể tế bào T (T-cell receptor – TCR) của nó, một liên kết đặc hiệu được hình thành giữa TCR và phức hợp MHC lớp II-peptide. Đồng thời, các phân tử đồng kích thích trên pAPC (như B7) tương tác với các thụ thể tương ứng trên tế bào T (như CD28). Sự kết hợp của cả hai tín hiệu này (tín hiệu 1 từ TCR và tín hiệu 2 từ phân tử đồng kích thích) sẽ kích hoạt tế bào T CD4+, dẫn đến sự biệt hóa và tăng sinh của tế bào T, từ đó thực hiện các chức năng miễn dịch đặc hiệu. Cần lưu ý rằng, nếu chỉ có tín hiệu 1 (TCR) mà không có tín hiệu 2 (đồng kích thích), tế bào T có thể rơi vào trạng thái không đáp ứng (anergy) hoặc chết theo chương trình (apoptosis).

Ứng dụng trong nghiên cứu và điều trị:

Nghiên cứu về pAPCs đã và đang mở ra nhiều hướng mới trong việc phát triển các liệu pháp miễn dịch tiên tiến. Một số ví dụ bao gồm:

Vắc-xin dựa trên tế bào tua: DCs được phân lập từ bệnh nhân, được kích hoạt *in vitro* với kháng nguyên đặc hiệu của khối u, sau đó được đưa trở lại vào cơ thể bệnh nhân để kích thích đáp ứng miễn dịch chống lại ung thư. Phương pháp này tận dụng khả năng trình diện kháng nguyên vượt trội của DCs.
Liệu pháp CAR-T: Mặc dù không trực tiếp liên quan đến pAPCs, liệu pháp CAR-T tận dụng khả năng nhận diện kháng nguyên của tế bào T. Các tế bào T được biến đổi gen để biểu hiện thụ thể kháng nguyên chimeric (chimeric antigen receptor – CAR) cho phép chúng nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung thư. CAR-T cells có thể bỏ qua sự trình diện kháng nguyên thông thường qua MHC, cho phép chúng tiêu diệt các tế bào ung thư đã “trốn thoát” khỏi hệ miễn dịch bằng cách giảm biểu hiện MHC.
Điều hòa miễn dịch trong ghép tạng: Nghiên cứu về pAPCs đang được tiến hành để tìm ra các phương pháp ức chế hoạt động của pAPCs, từ đó ngăn ngừa phản ứng đào thải sau ghép tạng. Việc ức chế các phân tử đồng kích thích trên pAPCs là một trong những chiến lược đang được nghiên cứu.

Tóm tắt về Tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt

Tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt (pAPC) đóng vai trò then chốt trong việc kích hoạt đáp ứng miễn dịch thích nghi. Chúng là cầu nối giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi, đảm bảo hệ miễn dịch phản ứng một cách hiệu quả và đặc hiệu trước sự xâm nhập của các tác nhân gây bệnh. Hãy ghi nhớ rằng pAPC biểu hiện cả phân tử MHC lớp I và lớp II, trong đó MHC lớp II là yếu tố then chốt cho việc trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD4+ (T helper).

Ba loại tế bào pAPC chính cần nhớ là tế bào tua (DCs), đại thực bào (macrophages) và tế bào B. Trong đó, tế bào tua được xem là pAPC mạnh nhất nhờ khả năng bắt giữ và xử lý kháng nguyên hiệu quả. Đại thực bào ngoài chức năng thực bào còn tham gia trình diện kháng nguyên, đặc biệt trong việc duy trì đáp ứng miễn dịch. Tế bào B, mặc dù không thực bào, có thể internalize kháng nguyên thông qua BCR và trình diện cho tế bào T helper.

Việc kích hoạt tế bào T đòi hỏi hai tín hiệu: tín hiệu 1 từ TCR liên kết với phức hợp MHC-peptide và tín hiệu 2 từ các phân tử đồng kích thích như B7. Sự thiếu hụt bất kỳ tín hiệu nào cũng có thể dẫn đến việc tế bào T không được kích hoạt hoặc bị bất hoạt. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của các phân tử đồng kích thích trong việc điều hòa đáp ứng miễn dịch.

Cuối cùng, nghiên cứu về pAPC có ý nghĩa rất lớn trong việc phát triển các liệu pháp miễn dịch mới, từ vắc-xin đến điều trị ung thư và các bệnh tự miễn. Hiểu rõ về cơ chế hoạt động của pAPC là chìa khóa để khai thác tiềm năng của hệ miễn dịch trong việc chống lại bệnh tật.

Tài liệu tham khảo:

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018.
Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th ed. New York: Garland Science; 2001.
Murphy K, Weaver C. Janeway’s Immunobiology. 9th ed. New York: Garland Science; 2017.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài ba loại pAPC chính (DCs, macrophages, và tế bào B), còn có loại tế bào nào khác có khả năng trình diện kháng nguyên?

Trả lời: Mặc dù không được coi là pAPC “chuyên nghiệp”, một số tế bào khác cũng có thể biểu hiện MHC lớp II và trình diện kháng nguyên trong những điều kiện nhất định. Ví dụ, tế bào biểu mô tuyến ức (thymic epithelial cells) biểu hiện MHC lớp II để tham gia vào quá trình chọn lọc âm tính của tế bào T, loại bỏ những tế bào T có khả năng tự phản ứng. Một số tế bào khác như tế bào nội mô mạch máu và nguyên bào sợi (fibroblasts) cũng có thể biểu hiện MHC lớp II khi được kích thích bởi interferon-γ. Tuy nhiên, những tế bào này thường thiếu các phân tử đồng kích thích cần thiết để kích hoạt tế bào T một cách hiệu quả, do đó vai trò của chúng trong trình diện kháng nguyên hạn chế hơn so với pAPC “chuyên nghiệp”.

Cơ chế nào giúp DCs di chuyển từ mô ngoại vi đến hạch bạch huyết?

Trả lời: DCs di chuyển đến hạch bạch huyết chủ yếu thông qua hệ thống bạch huyết. Sau khi bắt giữ và xử lý kháng nguyên, DCs trưởng thành sẽ biểu hiện CCR7, một thụ thể chemokine. CCR7 tương tác với các chemokine CCL19 và CCL21 được sản xuất tại hạch bạch huyết, tạo ra một gradient hóa học dẫn đường cho DCs di chuyển đến hạch bạch huyết.

Làm thế nào để pAPC phân biệt giữa kháng nguyên của bản thân và kháng nguyên ngoại lai?

Trả lời: Đây là một câu hỏi phức tạp và chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Một phần của câu trả lời nằm ở quá trình chọn lọc âm tính trong tuyến ức, nơi các tế bào T tự phản ứng bị loại bỏ. Ngoài ra, pAPC cũng có thể nhận diện các mẫu phân tử liên quan đến tác nhân gây bệnh (PAMPs) thông qua các thụ thể nhận diện mẫu (PRRs) như Toll-like receptors (TLRs). Việc nhận diện PAMPs kích hoạt pAPC và tăng cường khả năng trình diện kháng nguyên, giúp phân biệt giữa kháng nguyên ngoại lai và kháng nguyên của bản thân.

Vai trò của phân tử MHC lớp I trong pAPC là gì?

Trả lời: Tất cả các tế bào có nhân đều biểu hiện MHC lớp I, bao gồm cả pAPC. MHC lớp I trình diện các peptide có nguồn gốc nội bào, ví dụ như các peptide từ virus hoặc protein của tế bào ung thư, cho tế bào T CD8+ (tế bào T độc). Trong trường hợp pAPC, MHC lớp I cho phép chúng trình diện kháng nguyên cho cả tế bào T CD4+ và CD8+, tạo ra một đáp ứng miễn dịch toàn diện hơn.

Bệnh lý nào liên quan đến sự rối loạn chức năng của pAPC?

Trả lời: Rối loạn chức năng của pAPC có thể góp phần vào nhiều bệnh lý, bao gồm các bệnh tự miễn, ung thư và các bệnh nhiễm trùng. Ví dụ, trong một số bệnh tự miễn, pAPC có thể trình diện các kháng nguyên của bản thân, dẫn đến việc kích hoạt tế bào T tự phản ứng và gây tổn thương mô. Trong ung thư, khả năng trình diện kháng nguyên của pAPC có thể bị ức chế, giúp tế bào ung thư trốn tránh hệ miễn dịch.

Một số điều thú vị về Tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt

“Người vận chuyển” chuyên nghiệp: Tế bào tua (DCs) không chỉ trình diện kháng nguyên mà còn là những “người vận chuyển” chuyên nghiệp. Chúng có khả năng di chuyển từ các mô ngoại vi, nơi chúng bắt giữ kháng nguyên, đến các hạch bạch huyết, nơi tập trung đông đảo tế bào T. Hành trình này rất quan trọng để khởi động đáp ứng miễn dịch thích nghi.
“Người thay đổi hình dạng”: DCs thay đổi hình dạng đáng kể trong suốt quá trình trưởng thành. DCs chưa trưởng thành có nhiều nhánh giống như tua để tối ưu hóa việc bắt giữ kháng nguyên. Sau khi bắt giữ kháng nguyên và di chuyển đến hạch bạch huyết, chúng trưởng thành và mất đi các nhánh này, thay vào đó biểu hiện nhiều phân tử MHC và phân tử đồng kích thích để tương tác hiệu quả với tế bào T.
Tế bào B “kén chọn”: Không giống như DCs và macrophages có thể trình diện nhiều loại kháng nguyên khác nhau, mỗi tế bào B chỉ có thể trình diện một loại kháng nguyên đặc hiệu mà BCR của nó có thể nhận diện. Điều này giúp cho đáp ứng miễn dịch do tế bào B tạo ra rất đặc hiệu.
“Cuộc trò chuyện” phức tạp: Tương tác giữa pAPC và tế bào T không chỉ đơn giản là việc trình diện kháng nguyên. Nó liên quan đến một “cuộc trò chuyện” phức tạp giữa hai tế bào, với nhiều phân tử tín hiệu và thụ thể tham gia. “Cuộc trò chuyện” này quyết định liệu tế bào T sẽ được kích hoạt, bất hoạt hay thậm chí bị chết theo chương trình.
Mục tiêu của liệu pháp miễn dịch: pAPC là mục tiêu quan trọng của nhiều liệu pháp miễn dịch đang được phát triển. Ví dụ, một số liệu pháp ung thư nhắm vào việc tăng cường khả năng trình diện kháng nguyên của DCs đối với các kháng nguyên khối u, từ đó kích hoạt hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư.
Vai trò trong dung nạp miễn dịch: pAPC không chỉ tham gia kích hoạt đáp ứng miễn dịch mà còn đóng vai trò trong việc duy trì dung nạp miễn dịch, tức là khả năng của hệ miễn dịch không tấn công các kháng nguyên của chính cơ thể. Sự rối loạn trong quá trình này có thể dẫn đến các bệnh tự miễn.

Những sự thật thú vị này cho thấy sự phức tạp và tinh vi của hệ miễn dịch, đồng thời nhấn mạnh tầm quan trọng của pAPC trong việc điều hòa và duy trì sức khỏe con người.