TGF-β (Transforming Growth Factor beta / TGF-β)

3

Các dạng TGF-β

Ở động vật có vú, có ba dạng TGF-β chính được xác định là TGF-β1, TGF-β2 và TGF-β3. Mặc dù chúng có cấu trúc và chức năng tương đồng, nhưng mỗi dạng lại thể hiện các mô hình biểu hiện mô đặc trưng và đóng vai trò riêng biệt trong các quá trình sinh học khác nhau. Ví dụ, TGF-β1 liên quan nhiều đến quá trình viêm và xơ hóa, trong khi TGF-β2 và TGF-β3 đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển.

Cơ chế hoạt động

TGF-β phát huy tác dụng sinh học của mình bằng cách liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào đặc hiệu, được gọi là thụ thể TGF-β type I và type II. Các thụ thể này có hoạt tính serine/threonine kinase. Khi TGF-β liên kết, thụ thể type II sẽ phosphoryl hóa và hoạt hóa thụ thể type I. Quá trình này kích hoạt một dòng thác tín hiệu phức tạp, liên quan đến sự phosphoryl hóa của các protein Smad (Smad2/3 đối với TGF-β và activin, Smad1/5/9 đối với BMP). Các Smad được phosphoryl hóa sau đó liên kết với Co-Smad (thường là Smad4) và chuyển vị trí vào nhân tế bào, nơi chúng điều chỉnh sự biểu hiện của các gen đích bằng cách tương tác với các yếu tố phiên mã, co-activator và co-repressor, cuối cùng dẫn đến các thay đổi trong hành vi của tế bào.

\(TGF-\beta \xrightarrow{\text{Thụ thể TGF-\(\beta\) type I & II}} \text{Phosphoryl hóa Smad} \xrightarrow{\text{Liên kết với Co-Smad}} \text{Chuyển vị vào nhân} \xrightarrow{} \text{Điều hòa gen}\)

Vai trò sinh học

• Ức chế tăng trưởng: TGF-β ức chế sự tăng sinh của nhiều loại tế bào, bao gồm các tế bào biểu mô, nội mô và tế bào miễn dịch. Cơ chế ức chế tăng trưởng bao gồm việc điều hòa chu kỳ tế bào, chẳng hạn như giảm biểu hiện của cyclin và tăng biểu hiện của các chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDKI).
• Biệt hóa tế bào: TGF-β đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự biệt hóa của nhiều loại tế bào, bao gồm các tế bào tạo xương, tế bào sụn và tế bào miễn dịch. Nó thúc đẩy sự biệt hóa của một số loại tế bào, nhưng lại ức chế sự biệt hóa của một số loại tế bào khác.
• Chết rụng tế bào (Apoptosis): TGF-β có thể gây ra chết rụng tế bào trong một số loại tế bào, góp phần vào quá trình cân bằng nội môi mô. Cơ chế gây chết tế bào bao gồm việc hoạt hóa các caspase và điều hòa các protein họ Bcl-2.
• Chữa lành vết thương: TGF-β thúc đẩy quá trình chữa lành vết thương bằng cách kích thích sản xuất chất nền ngoại bào (ví dụ: collagen, fibronectin), ức chế các protease phân hủy chất nền ngoại bào, và thúc đẩy quá trình hình thành mạch máu (angiogenesis).
• Đáp ứng miễn dịch: TGF-β có tác dụng điều hòa miễn dịch phức tạp, vừa có thể ức chế vừa có thể kích thích đáp ứng miễn dịch tùy thuộc vào ngữ cảnh. Ví dụ, TGF-β có thể ức chế hoạt động của tế bào lympho T và tế bào NK, nhưng lại cần thiết cho sự phát triển và chức năng của tế bào T điều hòa (Treg).
• Hình thành khối u: TGF-β có vai trò kép trong quá trình phát triển khối u. Ở giai đoạn sớm, nó có thể hoạt động như một chất ức chế khối u (tumor suppressor), ức chế sự tăng sinh của các tế bào tiền ung thư. Tuy nhiên, ở giai đoạn muộn, khi các tế bào ung thư trở nên kháng với tác dụng ức chế tăng trưởng của TGF-β, nó có thể thúc đẩy sự tiến triển và di căn của khối u bằng cách thúc đẩy quá trình xâm lấn, hình thành mạch và ức chế đáp ứng miễn dịch chống khối u.

Ứng dụng lâm sàng

Do có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, TGF-β là mục tiêu của nhiều nghiên cứu nhằm phát triển các liệu pháp điều trị cho các bệnh lý khác nhau, bao gồm ung thư, xơ hóa (ví dụ: xơ phổi, xơ gan), và các bệnh tự miễn. Các chiến lược điều trị bao gồm sử dụng các kháng thể trung hòa TGF-β, các chất ức chế thụ thể TGF-β kinase, và các liệu pháp dựa trên tế bào.

Kết luận

TGF-β là một siêu họ protein đa chức năng với vai trò quan trọng trong việc điều hòa nhiều quá trình sinh học. Hiểu biết sâu sắc về chức năng của TGF-β, đặc biệt là con đường tín hiệu và sự điều hòa của nó, là cần thiết để phát triển các chiến lược điều trị hiệu quả cho các bệnh lý liên quan đến sự rối loạn điều hòa của TGF-β.

Con đường tín hiệu TGF-β

Chi tiết hơn về con đường tín hiệu, TGF-β liên kết với hai loại thụ thể serine/threonine kinase loại I và loại II, tạo thành một phức hợp dị tứ phân (heterotetramer). Thụ thể loại II sau đó phosphoryl hóa thụ thể loại I, kích hoạt nó. Thụ thể loại I được hoạt hóa sau đó phosphoryl hóa các protein Smad trong tế bào chất, chủ yếu là Smad2 và Smad3 (nhóm R-Smads). Các Smad được phosphoryl hóa này tạo phức hợp với Smad4 (Co-Smad) và chuyển vị vào nhân, nơi chúng hoạt động như các yếu tố phiên mã, điều chỉnh biểu hiện của các gen đích. Ngoài ra, TGF-β cũng có thể kích hoạt các con đường tín hiệu không phụ thuộc Smad (non-Smad pathways), bao gồm các MAP kinase (ERK, JNK, p38), PI3K/AKT, và Rho GTPases, góp phần vào sự đa dạng trong tác động của TGF-β.

Điều hòa con đường TGF-β

Con đường tín hiệu TGF-β được điều hòa chặt chẽ ở nhiều mức độ khác nhau, bao gồm:

• Sự sẵn có của ligand: Nồng độ TGF-β trong môi trường ngoại bào được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố, bao gồm tốc độ tổng hợp, hoạt hóa (TGF-β thường được tiết ra dưới dạng tiền chất không hoạt động, cần được hoạt hóa bởi các protease hoặc integrin) và phân giải.
• Các thụ thể giả (Decoy receptors): Một số thụ thể giả, chẳng hạn như BMP and activin membrane-bound inhibitor (BAMBI), có thể liên kết với TGF-β nhưng không kích hoạt tín hiệu, do đó ức chế hoạt động của TGF-β. Các thụ thể này thiếu domain kinase nội bào.
• Các protein ức chế nội bào: Các protein như Smad7 (I-Smad) có thể can thiệp vào quá trình truyền tin bằng cách tương tác với các thụ thể đã hoạt hóa, làm giảm sự phosphoryl hóa các R-Smad, hoặc tăng sự thoái biến của các phức hợp thụ thể qua con đường ubiquitin-proteasome.
• Các yếu tố ngoại bào: Các yếu tố trong vi môi trường, chẳng hạn như các cytokine (ví dụ: interferon-gamma (IFN-γ)) và các thành phần của chất nền ngoại bào (ví dụ, thrombospondin-1), cũng có thể điều chỉnh hoạt động của TGF-β.
• Điều hòa ngược (Feedback regulation): Bản thân con đường tín hiệu TGF-β cũng có thể bị điều hòa ngược bởi các sản phẩm của các gen đích, tạo nên một vòng điều hòa âm tính hoặc dương tính.

TGF-β trong bệnh lý

Sự rối loạn điều hòa của con đường tín hiệu TGF-β có liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm:

• Ung thư: Như đã đề cập, TGF-β có vai trò kép trong ung thư. Mặc dù ban đầu nó có thể hoạt động như một chất ức chế khối u, nhưng ở giai đoạn sau, các tế bào ung thư thường trở nên kháng với tác dụng ức chế tăng trưởng của TGF-β và thậm chí có thể sử dụng TGF-β để thúc đẩy sự tiến triển và di căn (thông qua thúc đẩy EMT – epithelial-mesenchymal transition, ức chế miễn dịch, tăng sinh mạch).
• Xơ hóa: TGF-β là chất trung gian chính trong quá trình xơ hóa, một tình trạng đặc trưng bởi sự tích tụ quá mức chất nền ngoại bào trong các mô. Xơ hóa có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan, bao gồm phổi (xơ phổi vô căn), gan (xơ gan), thận (xơ thận) và tim (xơ hóa cơ tim).
• Bệnh tự miễn: TGF-β đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa đáp ứng miễn dịch, đặc biệt là trong việc duy trì sự dung nạp miễn dịch (immune tolerance). Sự rối loạn điều hòa của TGF-β có liên quan đến sự phát triển của các bệnh tự miễn, chẳng hạn như lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp và bệnh Crohn.
• Bệnh tim mạch: TGF-β có liên quan đến sự phát triển của các bệnh tim mạch, chẳng hạn như xơ vữa động mạch (atherosclerosis), tăng huyết áp, và suy tim. Nó có thể thúc đẩy quá trình viêm, xơ hóa, và tái cấu trúc mạch máu.
• Các bệnh lý khác: Rối loạn điều hòa TGF-β cũng liên quan tới các bệnh về xương (loãng xương, bệnh Paget), các bệnh về mắt (đục thủy tinh thể, bệnh võng mạc), các bệnh về thần kinh.

Báo cáo nội dung bị lỗi