Thể Barr (Barr body)

Cơ chế hình thành

Ở động vật có vú cái, sự bất hoạt X xảy ra trong giai đoạn phát triển phôi sớm. Quá trình này là ngẫu nhiên, nghĩa là nhiễm sắc thể X của mẹ hoặc của bố đều có thể bị bất hoạt. Một khi một nhiễm sắc thể X bị bất hoạt trong một tế bào, tất cả các tế bào con cháu của nó sẽ duy trì sự bất hoạt của cùng một nhiễm sắc thể X đó. Điều này dẫn đến hiện tượng khảm, nơi một số tế bào biểu hiện gen từ nhiễm sắc thể X của mẹ, trong khi các tế bào khác biểu hiện gen từ nhiễm sắc thể X của bố. Việc bất hoạt ngẫu nhiên một trong hai nhiễm sắc thể X giúp đảm bảo rằng con cái, mặc dù có hai bản sao của nhiễm sắc thể X, chỉ biểu hiện một liều lượng protein được mã hóa bởi các gen trên nhiễm sắc thể X, tương tự như con đực chỉ có một nhiễm sắc thể X.

Trung tâm bất hoạt X ($Xic$) trên nhiễm sắc thể X đóng vai trò quan trọng trong quá trình bất hoạt này. Gen $Xist$ (X-inactive specific transcript) nằm trong $Xic$ mã hóa cho một RNA không mã hóa ($ncRNA$) bao phủ nhiễm sắc thể X sẽ bị bất hoạt. Sự bao phủ này kích hoạt một loạt các sửa đổi histone, bao gồm sự methyl hóa histone H3 ở lysine 9 ($H3K9$) và sự deacetylation, dẫn đến sự ngưng tụ nhiễm sắc thể và hình thành thể Barr. Các sửa đổi này làm thay đổi cấu trúc chromatin, khiến nhiễm sắc thể X trở nên bất hoạt về mặt phiên mã.

Đặc điểm

• Hình thái: Thể Barr xuất hiện dưới dạng một cấu trúc nhỏ, đậm đặc, nằm sát màng nhân trong tế bào soma của cá thể cái. Nó thường có hình dạng tròn hoặc hình bầu dục.
• Số lượng: Số lượng thể Barr trong một tế bào luôn ít hơn số lượng nhiễm sắc thể X một đơn vị. Ví dụ, một cá thể cái bình thường (XX) sẽ có một thể Barr, trong khi một cá thể có bộ nhiễm sắc thể XXX sẽ có hai thể Barr. Công thức tính số thể Barr là: $N = X – 1$, trong đó $N$ là số thể Barr và $X$ là số lượng nhiễm sắc thể X.
• Ý nghĩa: Thể Barr đóng vai trò quan trọng trong việc cân bằng liều lượng gen liên quan đến X giữa con cái và con đực. Nó cũng là một dấu hiệu hữu ích trong việc xác định giới tính di truyền.

Ứng dụng

Việc xác định thể Barr có thể được sử dụng trong:

• Xác định giới tính: Thể Barr được sử dụng để xác định giới tính di truyền trong các trường hợp nghi ngờ, chẳng hạn như trong thể thao hoặc các rối loạn phát triển giới tính.
• Chẩn đoán các bất thường nhiễm sắc thể: Số lượng thể Barr bất thường có thể chỉ ra các bất thường nhiễm sắc thể liên quan đến X, chẳng hạn như hội chứng Turner (XO) hoặc hội chứng Klinefelter (XXY).
• Nghiên cứu di truyền học: Thể Barr được sử dụng như một công cụ trong nghiên cứu về bất hoạt X và các cơ chế điều hòa biểu hiện gen.

Các trường hợp ngoại lệ và biến thể

Mặc dù nguyên tắc chung là $N = X – 1$, nhưng có một số trường hợp ngoại lệ:

• Hội chứng Turner (XO): Cá thể chỉ có một nhiễm sắc thể X sẽ không có thể Barr.
• Hội chứng Klinefelter (XXY): Cá thể có nhiều hơn hai nhiễm sắc thể X sẽ có số thể Barr tương ứng (ví dụ: XXY có một thể Barr, XXXY có hai thể Barr).
• Một số tế bào ung thư: Sự bất hoạt X có thể bị rối loạn trong một số loại ung thư, dẫn đến số lượng thể Barr bất thường. Điều này có thể do sự bất hoạt không hoàn toàn của nhiễm sắc thể X hoặc sự tái hoạt hóa của nhiễm sắc thể X đã bất hoạt.

Sự bất hoạt X không hoàn toàn

Không phải tất cả các gen trên nhiễm sắc thể X bất hoạt đều bị “tắt” hoàn toàn. Khoảng 15-25% gen trên nhiễm sắc thể X bất hoạt vẫn có thể được biểu hiện, và tỷ lệ này có thể khác nhau giữa các cá thể và các loại tế bào khác nhau. Một số vùng của nhiễm sắc thể X bất hoạt cũng có thể thoát khỏi sự bất hoạt hoàn toàn. Điều này góp phần giải thích sự khác biệt về kiểu hình giữa nam và nữ, cũng như sự biến đổi kiểu hình ở cá thể nữ dị hợp tử về các gen nằm trên nhiễm sắc thể X. Các gen thoát khỏi sự bất hoạt này thường nằm ở các vùng tương đồng với nhiễm sắc thể Y, cho phép cân bằng liều lượng gen giữa hai giới.

Vai trò của thể Barr trong sự đa dạng di truyền

Sự bất hoạt X ngẫu nhiên tạo ra hiện tượng khảm di truyền ở cá thể cái, nghĩa là các tế bào khác nhau có thể biểu hiện các alen khác nhau của các gen nằm trên nhiễm sắc thể X. Điều này có thể dẫn đến sự đa dạng kiểu hình ở cá thể cái, ví dụ như màu lông loang lổ ở mèo tam thể.

Các kỹ thuật xác định thể Barr

Thể Barr có thể được quan sát bằng kính hiển vi quang học sau khi nhuộm nhân tế bào bằng các thuốc nhuộm đặc hiệu cho DNA, chẳng hạn như Giemsa hoặc orcein. Nó thường được tìm thấy ở vùng ngoại vi của nhân.

Ý nghĩa tiến hóa

Sự bất hoạt X được cho là đã tiến hóa như một cơ chế bù liều lượng gen giữa con đực và con cái, đảm bảo rằng cả hai giới đều có mức độ biểu hiện tương tự của các gen nằm trên nhiễm sắc thể X.

Các hướng nghiên cứu hiện nay

Các nghiên cứu hiện nay đang tập trung vào việc tìm hiểu sâu hơn về cơ chế phân tử của sự bất hoạt X, bao gồm các yếu tố quyết định nhiễm sắc thể X nào sẽ bị bất hoạt và cách duy trì sự bất hoạt này qua các thế hệ tế bào. Các nhà nghiên cứu cũng đang khám phá vai trò của sự bất hoạt X trong các bệnh lý khác nhau, bao gồm ung thư và các rối loạn phát triển. Việc hiểu rõ hơn về quá trình bất hoạt X có thể mở ra những hướng điều trị mới cho các bệnh liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể X.

• Barr, M. L., & Bertram, E. G. (1949). A morphological distinction between neurones of the male and female, and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis. Nature, 163(4148), 676–677.
• Lyon, M. F. (1961). Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature, 190(4773), 372–373.
• Brown, C. J., Ballabio, A., Rupert, J. L., Lafreniere, R. G., Grompe, M., Tonlorenzi, R., & Willard, H. F. (1991). A gene from the region between XIST and STS is active on the inactive X chromosome. Nature, 349(6306), 38–44.
• Carrel, L., & Willard, H. F. (2005). X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature, 434(7031), 400–404.

Câu hỏi và Giải đáp

Cơ chế phân tử chi tiết của sự bất hoạt X là gì? Vai trò của RNA không mã hóa XIST như thế nào?

Trả lời: RNA XIST bao phủ nhiễm sắc thể X sẽ bị bất hoạt. Điều này dẫn đến một loạt các thay đổi biểu sinh, bao gồm sự methyl hóa DNA, sự methyl hóa histone (ví dụ: H3K27me3, một dấu hiệu ức chế phiên mã) và sự thay đổi cấu trúc chromatin, làm cho nhiễm sắc thể X ngưng tụ thành thể Barr và trở nên bất hoạt về mặt phiên mã. Tuy nhiên, cơ chế chính xác về cách XIST chọn nhiễm sắc thể X nào sẽ bị bất hoạt vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, mặc dù vai trò của các yếu tố trans và các vùng lặp lại trên X được cho là có liên quan.

Tại sao một số gen trên nhiễm sắc thể X bất hoạt vẫn được biểu hiện? Điều này có ý nghĩa gì về mặt chức năng?

Trả lời: Khoảng 15-25% gen trên nhiễm sắc thể X bất hoạt thoát khỏi sự bất hoạt và vẫn được biểu hiện. Những gen này thường nằm ở các vùng tương đồng với nhiễm sắc thể Y và có liên quan đến các chức năng quan trọng cần hai bản sao hoạt động, ví dụ như trong phát triển buồng trứng. Sự biểu hiện của những gen này góp phần giải thích sự khác biệt về kiểu hình giữa nam và nữ.

Sự bất hoạt X có ảnh hưởng như thế nào đến sự biểu hiện của bệnh di truyền liên quan đến X ở nữ giới?

Trả lời: Sự bất hoạt X có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh di truyền liên quan đến X trội ở nữ giới dị hợp tử, vì chỉ một nửa số tế bào của họ biểu hiện alen gây bệnh. Tuy nhiên, nó cũng có thể dẫn đến sự biến đổi kiểu hình ở nữ giới, vì tỷ lệ tế bào biểu hiện alen bình thường hoặc alen gây bệnh có thể khác nhau giữa các cá thể.

Có những phương pháp nào để nghiên cứu thể Barr và sự bất hoạt X?

Trả lời: Ngoài kính hiển vi quang học, các kỹ thuật như lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) có thể được sử dụng để trực quan hóa thể Barr và nghiên cứu sự biểu hiện gen trên nhiễm sắc thể X bất hoạt. Các phương pháp phân tử như phân tích biểu hiện gen và phân tích biểu sinh (ví dụ như Chip-seq) cũng được sử dụng để nghiên cứu cơ chế phân tử của sự bất hoạt X.

Liệu có thể thao tác sự bất hoạt X để điều trị bệnh không?

Trả lời: Đây là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn. Các nhà khoa học đang khám phá khả năng tái kích hoạt nhiễm sắc thể X bất hoạt để điều trị các bệnh liên quan đến X ở nữ giới, ví dụ như hội chứng Rett. Tuy nhiên, việc thao tác sự bất hoạt X một cách an toàn và hiệu quả vẫn còn là một thách thức lớn.