Thể viêm (Inflammasome)

Thể viêm (inflammasome) là một phức hợp protein đa phân tử nằm trong bào tương của các tế bào miễn dịch bẩm sinh nhất định, chẳng hạn như đại thực bào, tế bào tua và tế bào biểu mô. Chúng đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh bằng cách cảm nhận các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) và các mẫu phân tử liên quan đến nguy hiểm (DAMPs) xuất hiện trong quá trình nhiễm trùng hoặc tổn thương tế bào. Khi được kích hoạt, inflammasome sẽ oligome hóa và kích hoạt caspase-1, một protease cysteine. Caspase-1 sau đó sẽ xử lý các cytokine tiền viêm interleukin-1β (IL-1β) và interleukin-18 (IL-18) thành dạng hoạt động của chúng, cũng như protein Gasdermin D, dẫn đến pyroptosis, một dạng chết tế bào theo chương trình gây viêm. Việc kích hoạt inflammasome và giải phóng các cytokine tiền viêm này đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động và điều hòa đáp ứng viêm, giúp cơ thể chống lại nhiễm trùng và sửa chữa các mô bị tổn thương. Tuy nhiên, sự hoạt hóa quá mức hoặc kéo dài của inflammasome có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh viêm mãn tính.

Cấu trúc

Thể viêm thường bao gồm ba thành phần chính: một cảm biến, một adaptor và caspase-1.

Cảm biến: Các cảm biến thường là các thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) như các protein chứa miền NLR (ví dụ: NLRP1, NLRP3, NLRC4), protein AIM2 hoặc pyrin. Chúng nhận diện các PAMP và DAMP cụ thể. Ví dụ, NLRP3 có thể được kích hoạt bởi nhiều kích thích khác nhau, bao gồm các tinh thể, độc tố vi khuẩn và các sản phẩm của quá trình chuyển hóa tế bào. AIM2 nhận diện DNA sợi đôi trong bào tương, một dấu hiệu của nhiễm trùng vi khuẩn hoặc virus. Pyrin thì được kích hoạt bởi các độc tố vi khuẩn gây rối loạn khung xương tế bào.

Adaptor: Adaptor phổ biến nhất là ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD). ASC có chứa hai miền: PYD (pyrin domain) tương tác với cảm biến và CARD (caspase activation and recruitment domain) tương tác với caspase-1. ASC đóng vai trò cầu nối, liên kết cảm biến với caspase-1 để hình thành phức hợp inflammasome hoàn chỉnh.
Caspase-1: Caspase-1 là enzyme thực thi chính của inflammasome. Khi được kích hoạt bởi quá trình oligome hóa của inflammasome, nó sẽ cắt và kích hoạt IL-1β, IL-18 và Gasdermin D. IL-1β và IL-18 là các cytokine tiền viêm mạnh, đóng vai trò quan trọng trong việc tuyển dụng các tế bào miễn dịch khác đến vị trí viêm. Gasdermin D khi được caspase-1 cắt, sẽ tạo thành các lỗ trên màng tế bào, dẫn đến pyroptosis và giải phóng IL-1β và IL-18 ra khỏi tế bào.

Cơ chế hoạt động

Sự kích hoạt inflammasome thường là một quá trình hai bước:

Mồi (Priming): Bước này liên quan đến việc kích hoạt các thụ thể giống Toll (TLR) hoặc các thụ thể cytokine khác bởi các PAMPs hoặc DAMPs. Điều này dẫn đến tăng cường phiên mã của các thành phần inflammasome như NLRP3, pro-IL-1β và pro-IL-18, chuẩn bị cho bước kích hoạt tiếp theo. Quá trình priming cũng có thể dẫn đến những thay đổi hậu phiên mã, ảnh hưởng đến hoạt động của inflammasome.
Kích hoạt: Bước thứ hai liên quan đến sự oligome hóa của cảm biến inflammasome sau khi nhận diện một tín hiệu kích hoạt thứ hai. Các tín hiệu này rất đa dạng và phụ thuộc vào loại inflammasome, bao gồm dòng chảy ion K⁺ ra khỏi tế bào, sự sản sinh các loại oxy phản ứng (ROS), giải phóng lysosome và sự hiện diện của các tinh thể hoặc các chất lạ khác trong bào tương. Sự oligome hóa của cảm biến dẫn đến việc tuyển dụng ASC và caspase-1, hình thành phức hợp inflammasome hoạt động. Caspase-1 được kích hoạt sau đó sẽ xử lý và kích hoạt IL-1β, IL-18 và Gasdermin D.

Các loại Inflammasome

Có nhiều loại inflammasome khác nhau, mỗi loại được kích hoạt bởi các kích thích khác nhau:

NLRP3 inflammasome: Đây là loại được nghiên cứu nhiều nhất và được kích hoạt bởi nhiều kích thích khác nhau, bao gồm các tinh thể (ví dụ: urat monosodic, cholesterol), các hạt amyloid-β, các pore-forming toxins và các rối loạn ion K⁺ nội bào. NLRP3 được cho là đóng vai trò trong nhiều bệnh lý khác nhau.
NLRP1 inflammasome: Được kích hoạt bởi độc tố gây chết của *Bacillus anthracis* (lethal toxin) và các protein của vi khuẩn khác.
NLRC4 inflammasome: Được kích hoạt bởi flagellin của vi khuẩn và các thành phần của hệ thống tiết type III.
AIM2 inflammasome: Được kích hoạt bởi DNA sợi đôi trong bào tương, một dấu hiệu của nhiễm trùng vi khuẩn hoặc virus.
Pyrin inflammasome: Được kích hoạt bởi các độc tố vi khuẩn ức chế Rho GTPase, gây rối loạn khung xương tế bào.

Vai trò trong bệnh lý

Kích hoạt Inflammasome có liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm:

Bệnh Gout: Tinh thể urat monosodic kích hoạt NLRP3 inflammasome, dẫn đến viêm khớp.
Bệnh Alzheimer: Các hạt amyloid-β kích hoạt NLRP3 inflammasome, góp phần vào quá trình viêm thần kinh.
Xơ vữa động mạch: Cholesterol tinh thể kích hoạt NLRP3 inflammasome, thúc đẩy sự hình thành mảng xơ vữa.
Bệnh tiểu đường loại 2: NLRP3 inflammasome góp phần vào tình trạng kháng insulin và viêm mãn tính liên quan đến bệnh tiểu đường.
Ung thư: Inflammasome có thể đóng vai trò kép trong ung thư, vừa ức chế khối u vừa thúc đẩy sự phát triển của khối u tùy thuộc vào loại ung thư và ngữ cảnh. Sự hiểu biết về vai trò của inflammasome trong ung thư có thể mở ra những hướng điều trị mới.

Kết luận

Thể viêm là một thành phần quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, đóng vai trò thiết yếu trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng và tổn thương mô. Chúng là những cảm biến quan trọng giúp phát hiện các dấu hiệu nguy hiểm và khởi động đáp ứng viêm. Tuy nhiên, kích hoạt quá mức hoặc không được kiểm soát của inflammasome có thể góp phần vào sự phát triển của nhiều bệnh lý, bao gồm các bệnh tự miễn, bệnh chuyển hóa và ung thư. Do đó, việc tìm hiểu cơ chế điều hòa và chức năng của inflammasome là rất quan trọng để phát triển các chiến lược điều trị mới cho các bệnh liên quan đến viêm.

Điều hòa hoạt động của Inflammasome

Hoạt động của inflammasome được kiểm soát chặt chẽ để ngăn chặn việc kích hoạt quá mức và gây tổn thương cho cơ thể. Một số cơ chế điều hòa bao gồm:

Điều hòa phiên mã: Biểu hiện của các thành phần inflammasome, chẳng hạn như NLRP3, pro-IL-1β và pro-IL-18, được điều chỉnh bởi các yếu tố phiên mã như NF-κB và các tín hiệu từ các thụ thể nhận dạng mẫu.
Điều hòa hậu phiên mã: Sự ổn định và hoạt động của các thành phần inflammasome có thể được điều chỉnh bởi ubiquitination, phosphorylation, glycosylation và các sửa đổi hậu phiên mã khác. Các sửa đổi này có thể ảnh hưởng đến sự tương tác protein-protein, vị trí nội bào và khả năng hoạt động của inflammasome.
Các protein ức chế: Một số protein, chẳng hạn như caspase-12, POP1/ASC2, và các protein chứa miền CARD khác, có thể trực tiếp ức chế sự hình thành hoặc hoạt động của inflammasome bằng cách cạnh tranh liên kết hoặc phân giải các thành phần inflammasome.
Autophagy: Autophagy, một quá trình dị hóa tế bào, có thể loại bỏ các DAMPs và các thành phần inflammasome bị hư hỏng, do đó hạn chế việc kích hoạt inflammasome. Quá trình này giúp duy trì cân bằng nội môi tế bào và ngăn ngừa viêm mạn tính.
Các microRNA: Một số microRNA có thể điều chỉnh biểu hiện của các thành phần inflammasome hoặc các phân tử tín hiệu xuôi dòng, góp phần vào việc kiểm soát đáp ứng viêm.

Ứng dụng điều trị

Do vai trò của inflammasome trong nhiều bệnh lý, việc nhắm mục tiêu vào inflammasome để điều trị đang được nghiên cứu rộng rãi. Một số phương pháp tiếp cận điều trị tiềm năng bao gồm:

Ức chế NLRP3: Các chất ức chế NLRP3, chẳng hạn như MCC950, đang được phát triển để điều trị các bệnh liên quan đến viêm như bệnh gút, bệnh Alzheimer và xơ vữa động mạch.
Ức chế caspase-1: Các chất ức chế caspase-1 có thể ngăn chặn sự sản xuất IL-1β và IL-18, làm giảm đáp ứng viêm.
Kháng thể kháng IL-1β: Các kháng thể kháng IL-1β, chẳng hạn như canakinumab, đã được phê duyệt để điều trị một số bệnh tự miễn và hội chứng sốt chu kỳ.
Các chất chủ vận autophagy: Các chất chủ vận autophagy có thể gián tiếp ức chế hoạt động của inflammasome bằng cách loại bỏ các DAMPs và duy trì cân bằng nội môi tế bào.

Hướng nghiên cứu trong tương lai

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong việc tìm hiểu về inflammasome, nhưng vẫn còn nhiều câu hỏi chưa được giải đáp. Một số hướng nghiên cứu trong tương lai bao gồm:

Xác định các cơ chế điều hòa inflammasome mới.
Phát triển các chất ức chế inflammasome đặc hiệu và hiệu quả hơn.
Nghiên cứu vai trò của inflammasome trong các bệnh khác nhau.
Khám phá tiềm năng điều trị của việc nhắm mục tiêu vào inflammasome cho các bệnh viêm mãn tính và ung thư.