Cơ chế hoạt động
RLRs chủ yếu nhận diện RNA sợi đôi (dsRNA) và RNA xoắn ốc ngắn có chứa triphosphate 5′ (5′-ppp) ở đầu 5′, những đặc điểm thường thấy ở RNA virus mà không có ở RNA của tế bào chủ. Sự khác biệt về cấu trúc RNA này cho phép RLRs phân biệt giữa RNA của virus và RNA của chính tế bào, đảm bảo rằng phản ứng miễn dịch chỉ được kích hoạt khi có sự xâm nhập của virus. Ba thành viên chính của họ RLR bao gồm:
- RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I): Nhận diện dsRNA ngắn và 5′-ppp RNA.
- MDA5 (Melanoma differentiation-associated protein 5): Nhận diện dsRNA dài.
- LGP2 (Laboratory of genetics and physiology 2): Không trực tiếp kích hoạt tín hiệu miễn dịch nhưng điều chỉnh hoạt động của RIG-I và MDA5. LGP2 có thể hoạt động như một yếu tố ức chế hoặc kích hoạt tùy thuộc vào loại RNA virus và bối cảnh tế bào. Vai trò điều hòa của LGP2 rất phức tạp và vẫn đang được nghiên cứu.
Khi RIG-I hoặc MDA5 liên kết với RNA virus, chúng trải qua một sự thay đổi cấu trúc cho phép chúng tương tác với protein adaptor MAVS (Mitochondrial antiviral-signaling protein), còn được gọi là IPS-1, VISA hoặc Cardif. MAVS nằm trên màng ngoài của ty thể. Sự tương tác giữa RLRs và MAVS là bước quan trọng để kích hoạt chuỗi tín hiệu tiếp theo. Sự tương tác này kích hoạt một chuỗi phản ứng phosphoryl hóa liên quan đến các kinase khác nhau, *ví dụ như TBK1 (TANK-binding kinase 1) và IKKε (Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon)*, cuối cùng dẫn đến sự hoạt hóa của các yếu tố phiên mã như IRF3 (Interferon regulatory factor 3) và NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). Các yếu tố phiên mã này di chuyển vào nhân và thúc đẩy biểu hiện của IFN-I và các cytokine tiền viêm khác. IFN-I sau đó sẽ liên kết với các thụ thể interferon trên bề mặt tế bào, kích hoạt các con đường truyền tín hiệu JAK-STAT, dẫn đến biểu hiện của hàng trăm gen được kích thích bởi interferon (ISGs), tạo ra trạng thái chống virus trong tế bào.
Vai trò trong miễn dịch
IFN-I đóng vai trò trung tâm trong việc chống lại nhiễm virus bằng cách:
- Khởi động trạng thái kháng virus trong các tế bào bị nhiễm bệnh và các tế bào lân cận. Điều này đạt được thông qua việc cảm ứng biểu hiện của hàng trăm gen được kích thích bởi interferon (ISGs), mã hóa các protein có hoạt tính kháng virus.
- Kích hoạt các tế bào miễn dịch như tế bào NK (Natural Killer cells) và tế bào T độc (cytotoxic T cells). Tế bào NK và tế bào T độc có khả năng tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus, loại bỏ nguồn lây nhiễm. Ngoài ra, IFN-I còn có thể điều hòa chức năng của các tế bào miễn dịch khác như đại thực bào và tế bào tua, góp phần vào đáp ứng miễn dịch tổng thể.
Ý nghĩa lâm sàng
Sự rối loạn chức năng của RLRs có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm virus hoặc các bệnh tự miễn. Khi RLRs không hoạt động đúng cách, cơ thể có thể không phát hiện được sự hiện diện của virus, dẫn đến sự nhân lên không kiểm soát của virus và gây bệnh. Ngược lại, sự hoạt hóa quá mức của RLRs có thể dẫn đến sản xuất quá nhiều cytokine gây viêm, góp phần vào các bệnh tự miễn. Nghiên cứu về RLRs đang được tiến hành để phát triển các liệu pháp điều trị mới nhắm vào nhiễm trùng virus và các bệnh liên quan đến miễn dịch. Ví dụ, các chất chủ vận RLR có thể được sử dụng để tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại virus, trong khi các chất ức chế RLR có thể hữu ích trong điều trị các bệnh tự miễn. Một số chất chủ vận RLR hiện đang được thử nghiệm lâm sàng như các chất hỗ trợ vaccine hoặc liệu pháp điều trị ung thư.
RLRs là những cảm biến quan trọng của RNA virus trong bào tương, đóng vai trò thiết yếu trong miễn dịch bẩm sinh. Chúng khởi động một chuỗi tín hiệu dẫn đến sản xuất IFN-I và các cytokine tiền viêm khác, giúp kiểm soát nhiễm trùng virus. Nghiên cứu về RLRs cung cấp những hiểu biết có giá trị về cơ chế miễn dịch chống virus và mở ra những hướng điều trị mới cho các bệnh liên quan.
Sự nhận diện RNA virus bởi RLRs
Sự đặc hiệu của RLRs đối với RNA virus dựa trên khả năng nhận diện các đặc điểm phân tử cụ thể. RIG-I chủ yếu nhận diện RNA sợi đôi ngắn (dsRNA) và RNA mang đầu 5′-triphosphate (5′-ppp). Sự hiện diện của 5′-ppp là một dấu hiệu quan trọng, vì RNA của tế bào chủ thường được biến đổi ở đầu 5′ bằng cách gắn mũ (capping) hoặc loại bỏ phosphate. MDA5, mặt khác, ưu tiên nhận diện dsRNA dài. LGP2, mặc dù không trực tiếp kích hoạt tín hiệu, nhưng có thể điều chỉnh hoạt động của RIG-I và MDA5 bằng cách tạo điều kiện cho sự liên kết của chúng với RNA virus hoặc bằng cách cạnh tranh liên kết với RNA. LGP2 cũng có thể tương tác với các protein khác để điều hòa hoạt động của RIG-I và MDA5. Sự phân công lao động này giữa các RLRs cho phép hệ thống miễn dịch phát hiện một loạt các virus RNA.
Tín hiệu xuôi dòng của RLRs
Sau khi liên kết với RNA virus, RIG-I và MDA5 trải qua một sự thay đổi cấu trúc làm lộ miền CARD (Caspase activation and recruitment domains). Miền CARD này tương tác với miền CARD của protein adaptor MAVS, nằm trên màng ngoài của ty thể. MAVS hoạt động như một giàn giáo, tập hợp các protein truyền tín hiệu khác nhau. Sự tương tác này dẫn đến sự oligome hóa của MAVS, tạo thành một nền tảng tín hiệu thu hút các phân tử tín hiệu xuôi dòng khác. Điều này cuối cùng dẫn đến sự hoạt hóa của các kinase như TBK1 (TANK-binding kinase 1) và IKKε (IκB kinase ε), phân tử phosphoryl hóa các yếu tố phiên mã IRF3 và IRF7. IRF3 và IRF7 sau đó dimer hóa và di chuyển vào nhân, nơi chúng thúc đẩy biểu hiện của IFN-I. Song song đó, MAVS cũng kích hoạt NF-κB, một yếu tố phiên mã quan trọng khác tham gia vào việc biểu hiện các cytokine tiền viêm. NF-κB cũng được hoạt hóa bởi các kinase IKKα và IKKβ, tạo thành một phức hợp với IKKγ (còn gọi là NEMO).
Điều hòa hoạt động của RLRs
Hoạt động của RLRs được điều chỉnh chặt chẽ để ngăn chặn sự kích hoạt quá mức, có thể dẫn đến các bệnh tự miễn. Một số cơ chế điều hòa bao gồm sự biểu hiện sau phiên mã, sự sửa đổi sau dịch mã (như ubiquitin hóa và phosphoryl hóa), và sự tương tác với các protein điều hòa khác. Ubiquitin hóa có thể tăng cường hoặc ức chế hoạt động của RLRs tùy thuộc vào loại ubiquitin liên kết và vị trí ubiquitin hóa. Ví dụ, LGP2 có thể hoạt động như một yếu tố ức chế hoặc kích hoạt tín hiệu RLR tùy thuộc vào loại RNA virus và bối cảnh tế bào. Ngoài ra, một số protein của virus đã tiến hóa các chiến lược để đối kháng tín hiệu RLR, làm nổi bật cuộc chạy đua vũ trang đang diễn ra giữa virus và vật chủ. Các protein của virus có thể can thiệp vào các bước khác nhau trong con đường truyền tín hiệu RLR, chẳng hạn như ngăn chặn sự liên kết của RLR với RNA virus, ức chế hoạt động của MAVS hoặc thúc đẩy sự thoái hóa của các protein RLR.
RLRs trong bệnh tật
Sự rối loạn chức năng của RLRs có liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm virus và phát triển các bệnh tự miễn. Các đột biến ở gen mã hóa RLRs có thể làm suy yếu khả năng đáp ứng với nhiễm trùng virus. Ngược lại, sự hoạt hóa quá mức hoặc không được kiểm soát của RLRs có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống. Một số bệnh tự miễn khác cũng có liên quan đến sự hoạt hóa bất thường của con đường RLR, chẳng hạn như hội chứng Aicardi-Goutières và bệnh viêm da cơ. Do đó, việc hiểu các cơ chế điều chỉnh hoạt động của RLRs là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp điều trị mới nhắm vào các bệnh này.