Thụ thể nhận dạng khuôn mẫu (Pattern Recognition Receptor / PRR)

Các loại PRR

PRR được phân loại dựa trên vị trí của chúng trong tế bào và cấu trúc protein:

• Thụ thể màng tế bào: Định vị trên màng tế bào, tiếp xúc trực tiếp với môi trường ngoại bào và nhận diện các PAMPs trên bề mặt mầm bệnh. Các thụ thể màng tế bào bao gồm:
  • Thụ thể giống Toll (Toll-like receptors – TLRs): TLRs là một họ protein xuyên màng đóng vai trò quan trọng trong việc nhận diện nhiều loại PAMPs, bao gồm lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Gram âm, peptidoglycan của vi khuẩn Gram dương, và RNA của virus. Khi được kích hoạt, TLRs sẽ kích hoạt các con đường truyền tín hiệu dẫn đến việc sản xuất các cytokine gây viêm và các phân tử khác liên quan đến đáp ứng miễn dịch.
  • Thụ thể giống C-type lectin (C-type lectin receptors – CLRs): CLRs nhận diện các carbohydrate trên bề mặt của vi khuẩn, nấm và virus. Chúng đóng vai trò trong việc thực bào (phagocytosis) và sản xuất các cytokine.
  • Thụ thể Scavenger: Nhận diện lipoprotein bị oxy hóa và các phân tử khác liên quan đến tế bào chết hoặc đang chết, đóng vai trò trong việc dọn dẹp các mảnh vỡ tế bào và khởi động đáp ứng viêm.
• Thụ thể nội bào: Nằm bên trong tế bào, trong bào tương hoặc các bào quan như endosome, và nhận diện các PAMPs/DAMPs xâm nhập vào bên trong tế bào. Các thụ thể nội bào bao gồm:
  • Thụ thể giống NOD (NOD-like receptors – NLRs): NLRs là một họ protein nội bào nhận diện PAMPs và DAMPs trong bào tương. Một số NLRs, như NLRP3, tạo thành inflammasome, một phức hợp protein kích hoạt caspase-1 và sản xuất cytokine IL-1β và IL-18, đóng vai trò quan trọng trong việc gây viêm.
  • Thụ thể giống RIG-I (RIG-I-like receptors – RLRs): RLRs là các thụ thể nội bào nhận diện RNA của virus trong bào tương. Chúng kích hoạt sản xuất interferon type I (IFN-α và IFN-β), đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại nhiễm virus.
  • Thụ thể AIM2-like (ALRs): ALRs là các thụ thể nội bào nhận diện DNA của vi khuẩn và virus trong bào tương. Cũng giống như một số NLRs, chúng tham gia vào việc hình thành inflammasome và sản xuất IL-1β và IL-18.
  • cGAS-STING Pathway: Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) là một enzyme nội bào nhận diện DNA xâm nhập bào tương. cGAS tổng hợp cyclic GMP-AMP (cGAMP), sau đó liên kết và kích hoạt stimulator of interferon genes (STING), dẫn đến sản xuất interferon type I, góp phần quan trọng trong đáp ứng miễn dịch chống lại virus và một số vi khuẩn.

Chức năng của PRR

Chức năng chính của PRR là phát hiện các PAMPs và DAMPs, từ đó khởi động đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và điều hòa đáp ứng miễn dịch thích nghi. Cụ thể, các chức năng của PRR bao gồm:

• Nhận diện PAMPs và DAMPs: PRR có khả năng nhận diện các phân tử đặc trưng của mầm bệnh (PAMPs) như LPS, peptidoglycan, RNA/DNA của virus, và các tín hiệu nguy hiểm từ tế bào bị tổn thương (DAMPs) như protein sốc nhiệt, HMGB1, ATP ngoại bào.
• Khởi động đáp ứng miễn dịch bẩm sinh: Khi PRR liên kết với ligand của chúng, chúng kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào dẫn đến sản xuất cytokine (như TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN), chemokine (như CXCL8, CCL2) và các phân tử khác liên quan đến đáp ứng miễn dịch. Các phân tử này gây viêm, thu hút các tế bào miễn dịch đến vị trí nhiễm trùng và kích hoạt các cơ chế bảo vệ khác.
• Thực bào: Một số PRR, như CLRs và Scavenger receptors, thúc đẩy quá trình thực bào, quá trình mà các tế bào miễn dịch (đại thực bào, tế bào đuôi gai) nuốt và tiêu diệt mầm bệnh.
• Kích hoạt đáp ứng miễn dịch thích nghi: PRR đóng vai trò cầu nối giữa miễn dịch bẩm sinh và thích nghi bằng cách trình diện kháng nguyên cho tế bào T, giúp kích hoạt đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và hình thành trí nhớ miễn dịch. Tế bào đuôi gai, sau khi được kích hoạt bởi PRR, sẽ di chuyển đến hạch bạch huyết và trình diện kháng nguyên cho tế bào T.

Ý nghĩa lâm sàng

PRR đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh, bao gồm các bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn và ung thư. Sự hiểu biết về chức năng của PRR có thể dẫn đến việc phát triển các liệu pháp điều trị mới cho các bệnh này.

Tóm lại, PRRs là những thành phần thiết yếu của hệ miễn dịch bẩm sinh, đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể khỏi nhiễm trùng và duy trì cân bằng nội môi. Việc nghiên cứu PRRs đang tiếp tục mở rộng hiểu biết của chúng ta về hệ miễn dịch và cung cấp những mục tiêu tiềm năng cho các phương pháp điều trị bệnh mới.

Các con đường truyền tín hiệu của PRR

Việc kích hoạt PRR dẫn đến kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào, cuối cùng dẫn đến việc sản xuất các cytokine, chemokine và các phân tử hiệu ứng khác. Một số con đường quan trọng bao gồm:

• Con đường NF-κB: Nhiều PRR, bao gồm TLRs và NLRs, kích hoạt con đường NF-κB. NF-κB là một yếu tố phiên mã đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa biểu hiện gen của các cytokine gây viêm (TNF-α, IL-1β, IL-6), chemokine (CXCL8, CCL2) và các phân tử liên quan đến miễn dịch khác.
• Con đường MAP kinase: Các con đường MAP kinase, chẳng hạn như ERK, JNK và p38, cũng được kích hoạt bởi PRRs. Các con đường này điều chỉnh việc sản xuất cytokine và các phản ứng tế bào khác, góp phần vào đáp ứng viêm và miễn dịch.
• Con đường IRF: RLRs và một số TLRs kích hoạt con đường interferon regulatory factor (IRF), dẫn đến sản xuất interferon type I (IFN-α và IFN-β). Interferon type I đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại nhiễm virus bằng cách ức chế sao chép virus và kích hoạt các tế bào miễn dịch khác.
• Inflammasome: Một số NLRs, như NLRP3, tạo thành inflammasome, một phức hợp protein đa phân tử kích hoạt caspase-1. Caspase-1 xử lý tiền chất IL-1β và IL-18 thành dạng hoạt động của chúng, gây ra viêm và pyroptosis, một dạng chết tế bào theo chương trình.

Sự điều hòa của PRR

Hoạt động của PRR được điều chỉnh chặt chẽ để ngăn chặn sự kích hoạt quá mức và các phản ứng viêm không mong muốn, gây hại cho cơ thể. Các cơ chế điều hòa bao gồm:

• Điều hòa phiên mã: Biểu hiện của PRR có thể được điều chỉnh ở cấp độ phiên mã. Ví dụ, một số cytokine có thể làm tăng hoặc giảm biểu hiện của một số PRR nhất định.
• Điều hòa sau phiên mã: Sự ổn định và hoạt động của PRR có thể được điều chỉnh thông qua các sửa đổi sau phiên mã, chẳng hạn như phosphoryl hóa, ubiquitination, glycosyl hóa. Các sửa đổi này có thể ảnh hưởng đến khả năng liên kết ligand, tương tác với các protein khác và thời gian tồn tại của PRR.
• Các protein ức chế: Một số protein ức chế, chẳng hạn như SOCS (suppressor of cytokine signaling) và SHIP (SH2-containing inositol phosphatase), ức chế trực tiếp các con đường truyền tín hiệu của PRR.
• Các thụ thể ức chế: Một số thụ thể, chẳng hạn như SIGLEC (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin) và IL-10R (thụ thể IL-10), ức chế đáp ứng miễn dịch và hoạt động của PRR, giúp kiểm soát phản ứng viêm.

PRR và bệnh tật

Sự rối loạn chức năng của PRR có liên quan đến nhiều bệnh, bao gồm:

• Bệnh nhiễm trùng: Khiếm khuyết trong PRR có thể dẫn đến tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng do hệ miễn dịch không thể nhận diện và phản ứng hiệu quả với mầm bệnh.
• Bệnh tự miễn: Sự kích hoạt quá mức hoặc không phù hợp của PRR có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh tự miễn, chẳng hạn như lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp. Trong trường hợp này, PRR có thể nhận diện nhầm các phân tử của cơ thể là kháng nguyên và khởi động đáp ứng miễn dịch chống lại chính cơ thể.
• Ung thư: PRR có thể đóng vai trò trong việc phát triển và tiến triển của ung thư. Một số PRR có thể ức chế sự phát triển của khối u, trong khi một số khác có thể thúc đẩy sự phát triển và di căn của ung thư.
• Bệnh chuyển hóa: PRR có liên quan đến sự phát triển của các bệnh chuyển hóa, chẳng hạn như béo phì và tiểu đường type 2. Sự kích hoạt mãn tính của PRR bởi các DAMPs có thể gây viêm mãn tính, góp phần vào sự phát triển của các bệnh chuyển hóa này.

Mầm bệnh trốn tránh PRR

Mầm bệnh đã phát triển nhiều cơ chế tinh vi để trốn tránh sự nhận diện của PRR, bao gồm:

• Biến đổi PAMPs: Một số mầm bệnh đã biến đổi cấu trúc của PAMPs để tránh bị PRRs nhận diện.
• Ức chế con đường truyền tín hiệu của PRR: Một số mầm bệnh sản xuất các protein ức chế các con đường truyền tín hiệu của PRR, ngăn chặn việc sản xuất cytokine và các phân tử hiệu ứng khác.
• Ẩn náu bên trong tế bào chủ: Một số mầm bệnh sống sót và nhân lên bên trong tế bào chủ, nơi chúng có thể tránh được sự phát hiện của PRRs ngoại bào.

Tiềm năng của PRRs trong điều trị

PRRs là mục tiêu đầy hứa hẹn cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới cho nhiều bệnh:

• Chất chủ vận PRR: Chất chủ vận PRR có thể được sử dụng để tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại nhiễm trùng và ung thư.
• Chất ức chế PRR: Chất ức chế PRR có thể được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn và các tình trạng viêm khác, nơi mà sự kích hoạt PRR quá mức góp phần vào bệnh lý.
• Vắc xin dựa trên PRR: Vắc xin nhắm mục tiêu vào PRRs có thể được sử dụng để tăng cường đáp ứng miễn dịch đối với vắc xin.

Việc nghiên cứu sâu hơn về PRRs và các con đường truyền tín hiệu của chúng sẽ tiếp tục mở ra những hướng đi mới cho việc phát triển các phương pháp điều trị sáng tạo cho nhiều bệnh lý khác nhau.