Thụ thể nhận dạng mẫu (Pattern Recognition Receptors / PRRs)

Chức năng của PRRs

Chức năng chính của PRRs là phát hiện sự hiện diện của mầm bệnh hoặc tổn thương mô. Khi một PRR liên kết với PAMP hoặc DAMP tương ứng, nó sẽ kích hoạt một loạt các tín hiệu bên trong tế bào. Những tín hiệu này dẫn đến việc sản xuất các cytokine gây viêm, chemokine, interferon loại I (IFN-I) và các phân tử hiệu ứng khác. Kết quả là quá trình viêm được khởi động, các tế bào miễn dịch khác được tuyển dụng đến vị trí nhiễm trùng hoặc tổn thương, và mầm bệnh bị tiêu diệt hoặc ức chế. Việc sản xuất IFN-I đặc biệt quan trọng trong việc chống lại virus, vì IFN-I có khả năng ức chế sự sao chép của virus và tăng cường khả năng trình diện kháng nguyên. Ngoài ra, việc kích hoạt PRRs cũng góp phần vào quá trình trưởng thành và biệt hóa của các tế bào miễn dịch, giúp hệ miễn dịch thích nghi và phản ứng hiệu quả hơn với các tác nhân gây bệnh trong tương lai.

Các loại PRRs

PRRs được phân loại dựa trên vị trí của chúng trong tế bào và cấu trúc protein. Một số loại PRRs quan trọng bao gồm:

• Thụ thể giống Toll (Toll-like receptors – TLRs): Đây là nhóm PRRs được nghiên cứu nhiều nhất. TLRs nằm trên bề mặt tế bào và trong các túi nội bào (endosomes) và lysosomes. Chúng nhận diện nhiều loại PAMPs khác nhau, bao gồm lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Gram âm, peptidoglycan của vi khuẩn Gram dương, RNA sợi đôi của virus và DNA của vi khuẩn. Con người có 10 TLRs được biết đến (TLR1-TLR10). Mỗi TLR nhận diện một hoặc một nhóm PAMPs cụ thể, cho phép hệ miễn dịch phân biệt giữa các loại mầm bệnh khác nhau.
• Thụ thể giống NOD (NOD-like receptors – NLRs): NLRs là các thụ thể nội bào nhận diện PAMPs và DAMPs trong tế bào chất. Một số NLRs, như NLRP3, tạo thành inflammasome, một phức hợp protein đa phân tử kích hoạt caspase-1, dẫn đến việc sản xuất và bài tiết các cytokine gây viêm như IL-1$\beta$ và IL-18. Inflammasome đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát phản ứng viêm.
• Thụ thể giống RIG-I (RIG-I-like receptors – RLRs): RLRs là các thụ thể nội bào nhận diện RNA virus trong tế bào chất. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra interferon loại I, giúp chống lại nhiễm virus. RLRs có khả năng nhận diện RNA virus dựa trên các đặc điểm cấu trúc đặc trưng, chẳng hạn như RNA sợi đôi hoặc RNA có đầu 5′ triphosphate.
• Thụ thể lectin loại C (C-type lectin receptors – CLRs): CLRs nằm trên bề mặt tế bào và nhận diện các carbohydrate đặc hiệu trên bề mặt của mầm bệnh, chẳng hạn như mannose và $\beta$-glucan. CLRs góp phần vào quá trình thực bào và tiêu diệt mầm bệnh.
• Thụ thể nhận diện DNA trong tế bào chất (cytosolic DNA sensors – CDSs): CDSs nhận diện DNA trong tế bào chất, thường là dấu hiệu của nhiễm trùng hoặc tổn thương tế bào. Một ví dụ về CDS là cGAS, enzyme xúc tác sự hình thành cGAMP, một phân tử tín hiệu kích hoạt STING và sản xuất IFN-I. Việc nhận diện DNA ngoại lai bởi CDSs là một cơ chế quan trọng trong việc chống lại nhiễm virus và vi khuẩn nội bào.

Ý nghĩa lâm sàng

PRRs đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh lý, bao gồm các bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn và ung thư. Sự hiểu biết về chức năng của PRRs và cơ chế hoạt động của chúng có thể giúp phát triển các phương pháp điều trị mới cho các bệnh này. Ví dụ, các chất chủ vận TLR đang được nghiên cứu như là các chất kích thích miễn dịch tiềm năng trong điều trị ung thư. Ngược lại, sự hoạt động quá mức của PRRs có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh tự miễn, do đó việc ức chế PRRs cũng là một hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn.

Kết luận

PRRs là thành phần thiết yếu của hệ miễn dịch bẩm sinh, đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại nhiễm trùng và duy trì cân bằng nội môi. Nghiên cứu về PRRs đang tiếp tục mở ra những hiểu biết mới về hệ miễn dịch và cung cấp các mục tiêu tiềm năng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

Cơ chế tín hiệu

Sau khi PRRs liên kết với PAMPs hoặc DAMPs, chúng kích hoạt các dòng thác tín hiệu nội bào phức tạp. Các dòng thác này thường liên quan đến protein kinase, dẫn đến việc hoạt hóa các yếu tố phiên mã như NF-$\kappa$B, AP-1 và IRF. Các yếu tố phiên mã này di chuyển vào nhân tế bào và điều hòa sự biểu hiện của các gen liên quan đến phản ứng miễn dịch, bao gồm các gen mã hóa cytokine, chemokine và các phân tử hiệu ứng khác.

Ví dụ, khi TLR4 nhận diện LPS, nó tuyển dụng các protein adaptor như MyD88 và TRIF. Điều này dẫn đến việc hoạt hóa các kinase như IRAK4 và TRAF6, cuối cùng kích hoạt NF-$\kappa$B và IRF3. NF-$\kappa$B thúc đẩy biểu hiện các cytokine gây viêm như TNF-$\alpha$, IL-1$\beta$ và IL-6, trong khi IRF3 thúc đẩy biểu hiện interferon loại I. Cần lưu ý rằng các TLR khác nhau sẽ kích hoạt các dòng thác tín hiệu khác nhau, dẫn đến việc sản xuất các phân tử hiệu ứng khác nhau.

Sự điều hòa

Hoạt động của PRRs được điều hòa chặt chẽ để ngăn ngừa phản ứng miễn dịch quá mức, có thể gây hại cho cơ thể. Các cơ chế điều hòa này bao gồm:

• Điều hòa âm tính bởi các protein ức chế: Một số protein, chẳng hạn như SOCS1 và IRAK-M, ức chế các dòng thác tín hiệu PRR. Các protein này hoạt động bằng cách ức chế hoạt động của các kinase hoặc yếu tố phiên mã trong dòng thác tín hiệu.
• Phân hủy PRRs: PRRs có thể bị ubiquitin hóa và phân hủy bởi proteasome, do đó hạn chế thời gian tín hiệu. Quá trình này giúp kiểm soát cường độ và thời gian của phản ứng miễn dịch.
• Dung nạp nội độc tố (endotoxin tolerance): Tiếp xúc kéo dài với LPS có thể dẫn đến trạng thái dung nạp, trong đó các tế bào miễn dịch giảm đáp ứng với LPS. Cơ chế này giúp ngăn ngừa phản ứng viêm quá mức và tổn thương mô trong trường hợp nhiễm trùng kéo dài.

Sự tiến hóa

PRRs là một phần cổ xưa của hệ miễn dịch và được bảo tồn cao trong quá trình tiến hóa. Sự hiện diện của PRRs ở cả động vật không xương sống và động vật có xương sống cho thấy tầm quan trọng của chúng trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng. Sự đa dạng của PRRs phản ánh sự tiến hóa của hệ miễn dịch để đối phó với nhiều loại mầm bệnh khác nhau.

Ứng dụng trong nghiên cứu và y học

Nghiên cứu về PRRs đã cung cấp những hiểu biết sâu sắc về cơ chế của hệ miễn dịch bẩm sinh và vai trò của nó trong các bệnh khác nhau. Kiến thức này đang được áp dụng để phát triển các phương pháp điều trị mới cho các bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn và ung thư. Ví dụ, các chất chủ vận TLR đang được khám phá như là các chất bổ trợ vaccine tiềm năng và các chất kích thích miễn dịch trong điều trị ung thư. Việc hiểu rõ hơn về sự điều hòa của PRRs cũng mở ra những hướng đi mới trong việc điều trị các bệnh tự miễn.

• Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001.
• Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat Rev Immunol. 2001;1(2):135-145.
• Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010;140(6):805-820.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào PRRs phân biệt giữa các phân tử của chính cơ thể (self) và các phân tử ngoại lai (non-self)?

Trả lời: PRRs chủ yếu nhận diện PAMPs, là các phân tử được bảo tồn tiến hóa và thiết yếu cho sự tồn tại của mầm bệnh. Các phân tử này thường không có trong cơ thể vật chủ. Ngoài ra, một số PRRs nhận diện DAMPs, là các phân tử được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương hoặc đang chết. Cơ thể có các cơ chế để hạn chế sự hoạt hóa PRR bởi các phân tử của chính nó, chẳng hạn như sự phân vùng tế bào của một số PRR và sự biểu hiện của các protein ức chế. Tuy nhiên, sự thất bại của các cơ chế này có thể dẫn đến các bệnh tự miễn.

Ngoài TLRs, NLRs, RLRs, CLRs và CDSs, còn có loại PRRs nào khác không?

Trả lời: Có, ngoài những loại PRRs đã đề cập, còn có các loại khác như AIM2-like receptors (ALRs) nhận diện DNA sợi đôi trong tế bào chất và tạo thành inflammasome, và các thụ thể scavenger. Nghiên cứu đang tiếp tục khám phá thêm các loại PRRs mới và làm sáng tỏ vai trò của chúng trong hệ miễn dịch.

Làm thế nào PRRs đóng góp vào việc phát triển đáp ứng miễn dịch thích nghi?

Trả lời: PRRs đóng vai trò cầu nối giữa miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Khi PRRs được kích hoạt, chúng không chỉ khởi động phản ứng viêm mà còn thúc đẩy quá trình trưởng thành và hoạt hóa của các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) như tế bào đuôi gai. Các APCs này sau đó trình diện các kháng nguyên cho tế bào T, dẫn đến việc phát triển đáp ứng miễn dịch thích nghi đặc hiệu.

Vai trò của PRRs trong các bệnh ngoài nhiễm trùng là gì?

Trả lời: PRRs có liên quan đến sự phát triển của một số bệnh ngoài nhiễm trùng, bao gồm các bệnh tự miễn, bệnh viêm ruột (IBD), xơ vữa động mạch và ung thư. Trong các bệnh tự miễn, sự hoạt hóa PRR không phù hợp bởi các phân tử của chính nó có thể góp phần vào tình trạng viêm mãn tính và tổn thương mô. Trong ung thư, PRRs có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và tiến triển của khối u bằng cách điều chỉnh phản ứng miễn dịch của cơ thể đối với các tế bào ung thư.

Các chiến lược điều trị nào đang được phát triển nhắm vào PRRs?

Trả lời: Một số chiến lược điều trị nhắm vào PRRs đang được phát triển, bao gồm:

• Chất chủ vận PRR: Để tăng cường phản ứng miễn dịch, chẳng hạn như trong điều trị ung thư hoặc như chất bổ trợ vaccine.
• Chất ức chế PRR: Để làm giảm tình trạng viêm trong các bệnh tự miễn hoặc bệnh viêm.
• Liệu pháp nhắm mục tiêu các con đường tín hiệu xuôi dòng của PRR: Để điều chỉnh các phản ứng miễn dịch một cách chính xác hơn.

Việc nghiên cứu và phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu PRRs đang được tiến hành mạnh mẽ, hứa hẹn mở ra những hướng đi mới trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau.