Thụ thể NOD (NOD-Like Receptors / NLRs)

Cấu trúc

NLRs có cấu trúc modular bao gồm ba domain chính:

• Domain gắn nucleotide và oligomer hóa (NOD/NACHT): Domain trung tâm chịu trách nhiệm cho sự oligomer hóa của NLRs sau khi được kích hoạt và gắn kết nucleotide (thường là ATP hoặc ADP). Quá trình oligomer hóa này là bước quan trọng để NLRs tương tác với các protein khác và hình thành phức hợp tín hiệu.
• Domain giàu leucine (LRR – Leucine-rich repeat): Domain này thường nằm ở C-terminal, chịu trách nhiệm cho việc nhận diện ligand (PAMPs hoặc DAMPs). Sự đa dạng trong trình tự LRR góp phần vào khả năng nhận diện nhiều loại ligand khác nhau. Việc gắn kết ligand vào domain LRR sẽ gây ra sự thay đổi cấu trúc của NLR, dẫn đến kích hoạt domain NOD/NACHT.
• Domain hiệu ứng (Effector domain): Nằm ở N-terminal, domain này quyết định chức năng của NLR cụ thể. Các domain hiệu ứng phổ biến bao gồm:
  • CARD (Caspase activation and recruitment domain): Tham gia vào việc kích hoạt caspase, dẫn đến apoptosis (chết tế bào theo chương trình). Một số NLRs chứa domain CARD có thể kích hoạt caspase-1 trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua việc hình thành inflammasome.
  • PYD (Pyrin domain): Tương tác với các protein khác có PYD để hình thành inflammasome. Inflammasome là phức hợp protein đa phân tử đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt caspase-1 và sản xuất các cytokine tiền viêm như IL-1β và IL-18.
  • BIR (Baculovirus inhibitory repeat): Có chức năng ức chế apoptosis. Một số NLRs chứa domain BIR có thể điều hòa quá trình chết tế bào và đáp ứng viêm.

Phân loại

Dựa trên domain hiệu ứng, NLRs được chia thành nhiều subfamily khác nhau, bao gồm:

• NLRCs (NLRs containing a CARD domain): Ví dụ: NOD1, NOD2. Nhóm NLRCs đóng vai trò quan trọng trong việc nhận diện các thành phần của peptidoglycan từ vi khuẩn.
• NLRPs (NLRs containing a PYD domain): Ví dụ: NLRP3, NLRP1. Nhóm NLRPs chủ yếu tham gia vào quá trình hình thành inflammasome.
• NAIPs (NLR family apoptosis inhibitory proteins): Ví dụ: NAIP1, NAIP2. NAIPs có vai trò trong việc nhận diện các protein của vi khuẩn xâm nhập vào tế bào chất.

Chức năng

NLRs đảm nhiệm nhiều chức năng quan trọng trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh:

• Nhận diện PAMPs và DAMPs: NLRs hoạt động như các cảm biến nội bào, nhận diện các phân tử đặc trưng của mầm bệnh (như peptidoglycan của vi khuẩn) và các phân tử được giải phóng từ tế bào bị tổn thương (như ATP, uric acid). Sự nhận diện này là bước đầu tiên trong việc kích hoạt đáp ứng miễn dịch.
• Hình thành Inflammasome: Một số NLRs, đặc biệt là NLRP3, có thể tập hợp thành phức hợp protein lớn gọi là inflammasome. Inflammasome kích hoạt caspase-1, dẫn đến việc sản xuất và tiết ra các cytokine tiền viêm như IL-1β và IL-18. Các cytokine này đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động và điều hòa quá trình viêm.
• Kích hoạt NF-κB: Một số NLRs, như NOD1 và NOD2, có thể kích hoạt con đường truyền tín hiệu NF-κB, dẫn đến sự biểu hiện của các gen liên quan đến viêm và miễn dịch. NF-κB là một yếu tố phiên mã quan trọng điều hòa biểu hiện của nhiều gen liên quan đến đáp ứng miễn dịch và viêm.
• Apoptosis: Một số NLRs có thể trực tiếp hoặc gián tiếp kích hoạt quá trình apoptosis để loại bỏ tế bào bị nhiễm bệnh. Quá trình apoptosis giúp ngăn chặn sự lây lan của mầm bệnh.

Ý nghĩa lâm sàng

Các đột biến hoặc rối loạn chức năng của NLRs có liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm:

• Bệnh viêm ruột (IBD): Các đột biến ở gen NOD2 làm tăng nguy cơ mắc bệnh Crohn.
• Các bệnh tự miễn: Rối loạn chức năng của NLRP3 có liên quan đến các bệnh như gout, tiểu đường type 2, và bệnh Alzheimer. Sự kích hoạt quá mức của inflammasome NLRP3 góp phần vào quá trình viêm mạn tính trong các bệnh này.
• Ung thư: Một số NLRs có thể đóng vai trò ức chế khối u, trong khi những NLRs khác có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u. Vai trò của NLRs trong ung thư còn phức tạp và cần được nghiên cứu thêm.

Kết luận

NLRs là thành phần quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, đóng vai trò then chốt trong việc phát hiện và phản ứng với các mối đe dọa từ mầm bệnh và tổn thương tế bào. Nghiên cứu về NLRs đang được tiến hành mạnh mẽ để hiểu rõ hơn về chức năng của chúng trong sức khỏe và bệnh tật, đồng thời tìm kiếm các phương pháp điều trị mới nhắm vào NLRs cho các bệnh liên quan đến miễn dịch.

Tương tác với các thành phần khác của hệ miễn dịch

NLRs không hoạt động độc lập mà liên kết chặt chẽ với các thành phần khác của hệ miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Ví dụ, các cytokine được sản xuất bởi inflammasome (như IL-1β và IL-18) có thể kích hoạt các tế bào miễn dịch khác, như tế bào lympho T và tế bào NK. Ngoài ra, một số NLRs có thể điều chỉnh hoạt động của các thụ thể nhận dạng mẫu khác (PRRs), chẳng hạn như Toll-like receptors (TLRs). Sự phối hợp hoạt động này giúp tạo ra một đáp ứng miễn dịch toàn diện và hiệu quả.

Con đường truyền tín hiệu

Việc kích hoạt NLRs dẫn đến một loạt các sự kiện truyền tín hiệu phức tạp. Ví dụ, khi NLRP3 được kích hoạt, nó sẽ oligomer hóa và tuyển dụng ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) và pro-caspase-1. Phức hợp này được gọi là inflammasome NLRP3. Pro-caspase-1 sau đó được tự cắt thành caspase-1 hoạt động, từ đó cắt các tiền chất cytokine IL-1β và IL-18 thành dạng trưởng thành và hoạt động. Các cytokine này sau đó được tiết ra khỏi tế bào và gây ra viêm.

Điều hòa hoạt động của NLRs

Hoạt động của NLRs được kiểm soát chặt chẽ để tránh các phản ứng viêm quá mức và gây hại cho cơ thể. Nhiều cơ chế điều hòa khác nhau đã được xác định, bao gồm ubiquitination, phosphorylation, và tương tác với các protein ức chế. Sự mất cân bằng trong việc điều hòa NLRs có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh tự miễn và viêm.

Tiềm năng ứng dụng trong điều trị

Do vai trò quan trọng của NLRs trong các bệnh lý khác nhau, chúng đã trở thành mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị. Các chiến lược điều trị nhắm vào NLRs bao gồm:

• Ức chế hoạt động của NLRs: Ví dụ, các chất ức chế NLRP3 đang được nghiên cứu để điều trị các bệnh liên quan đến inflammasome, như gout và bệnh Alzheimer.
• Kích hoạt NLRs: Trong một số trường hợp, việc kích hoạt NLRs có thể có lợi, chẳng hạn như trong điều trị ung thư.

Những hướng nghiên cứu trong tương lai

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong việc hiểu biết về NLRs, vẫn còn nhiều câu hỏi chưa được giải đáp. Các hướng nghiên cứu trong tương lai bao gồm:

• Xác định các ligand mới của NLRs.
• Làm sáng tỏ các cơ chế điều hòa hoạt động của NLRs.
• Phát triển các liệu pháp điều trị mới nhắm vào NLRs.

• Elinav, E., Strowig, T., Henao-Mejia, J., & Flavell, R. A. (2011). Regulation of the intestinal microbiota by NLRs and inflammasomes. Immunity, 34(5), 665-670.
• Latz, E., Xiao, T. S., & Stutz, A. (2013). Activation and regulation of the inflammasomes. Nature reviews. Immunology, 13(6), 397-411.
• Mason, D., McGivern, D., & Murray, R. Z. (2012). NOD-like receptors (NLRs) in immunity and disease. Immunity, 36(2), 136-149.

Câu hỏi và Giải đáp

Cơ chế phân tử chính xác nào mà NLRP3, một NLR quan trọng trong việc hình thành inflammasome, được kích hoạt bởi một loạt các kích thích đa dạng như vậy?

Trả lời: Mặc dù NLRP3 được biết là phản ứng với nhiều kích thích khác nhau, cơ chế kích hoạt chính xác vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Tuy nhiên, người ta cho rằng các kích thích này hội tụ vào một con đường chung, liên quan đến sự mất cân bằng ion K$^+$, sản sinh các loại oxy phản ứng (ROS), và giải phóng lysosomal cathepsin B. Những yếu tố này cuối cùng dẫn đến sự oligomer hóa của NLRP3 và hình thành inflammasome.

Làm thế nào mà hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến hoạt động của NLRs, và ngược lại, NLRs điều chỉnh hệ vi sinh vật như thế nào?

Trả lời: Hệ vi sinh vật đường ruột sản xuất nhiều loại phân tử, bao gồm cả PAMPs, có thể tương tác với NLRs trong các tế bào biểu mô ruột và tế bào miễn dịch. Sự tương tác này có thể dẫn đến việc sản xuất các cytokine và các phân tử kháng khuẩn, giúp kiểm soát thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật. Ngược lại, NLRs cũng có thể ảnh hưởng đến thành phần của hệ vi sinh vật bằng cách điều chỉnh các đáp ứng miễn dịch và duy trì tính toàn vẹn của hàng rào biểu mô ruột.

Ngoài IL-1β và IL-18, còn có những cytokine hoặc chất trung gian miễn dịch nào khác được sản xuất hoặc điều hòa bởi inflammasome?

Trả lời: Ngoài IL-1β và IL-18, inflammasome cũng có thể kích hoạt quá trình pyroptosis, một dạng chết tế bào theo chương trình gây viêm, thông qua caspase-1. Gasdermin D, một protein được caspase-1 cắt, đóng vai trò quan trọng trong việc thực hiện pyroptosis. Ngoài ra, một số nghiên cứu cho thấy inflammasome cũng có thể điều chỉnh việc sản xuất các cytokine khác, như IL-1α và HMGB1.

Các chiến lược điều trị nào đang được phát triển để nhắm mục tiêu NLRs trong điều trị các bệnh khác nhau, và những thách thức nào cần được giải quyết?

Trả lời: Một số chiến lược điều trị nhắm vào NLRs đang được phát triển, bao gồm các chất ức chế NLRP3 cho các bệnh viêm, các chất chủ vận NLR cho liệu pháp ung thư, và các liệu pháp điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột để tác động gián tiếp lên hoạt động của NLRs. Tuy nhiên, những thách thức cần giải quyết bao gồm việc tìm kiếm các chất ức chế/chất chủ vận đặc hiệu, giảm thiểu tác dụng phụ, và hiểu rõ hơn về vai trò phức tạp của NLRs trong các bệnh khác nhau.

NLRs đóng vai trò như thế nào trong việc liên kết hệ miễn dịch bẩm sinh và thích nghi?

Trả lời: NLRs có thể liên kết hệ miễn dịch bẩm sinh và thích nghi thông qua việc sản xuất các cytokine, như IL-1β và IL-18. Các cytokine này có thể kích hoạt các tế bào của hệ miễn dịch thích nghi, chẳng hạn như tế bào lympho T, và ảnh hưởng đến sự biệt hóa và chức năng của chúng. Ngoài ra, NLRs cũng có thể điều chỉnh quá trình trình diện kháng nguyên và kích hoạt các tế bào trình diện kháng nguyên, góp phần vào việc khởi động đáp ứng miễn dịch thích nghi.