Thụ thể tế bào B (B Cell Receptor / BCR)

Thụ thể tế bào B (BCR) là một protein xuyên màng nằm trên bề mặt của tế bào B, đóng vai trò then chốt trong hệ miễn dịch thích ứng. Chức năng chính của BCR là nhận diện và liên kết với các kháng nguyên đặc hiệu, khởi động một loạt các sự kiện dẫn đến kích hoạt tế bào B và sản xuất kháng thể.

Cấu trúc của BCR

BCR bao gồm hai phần chính:

Phần nhận diện kháng nguyên: Được tạo thành từ một phân tử immunoglobulin màng (membrane immunoglobulin – mIg), thường là IgM hoặc IgD trong tế bào B chưa trưởng thành. mIg bao gồm hai chuỗi nặng giống hệt nhau và hai chuỗi nhẹ giống hệt nhau, được liên kết với nhau bằng cầu disulfua (-S-S-). Mỗi chuỗi này chứa một vùng biến đổi (variable region – V) và một vùng hằng định (constant region – C). Vùng biến đổi chịu trách nhiệm về sự đa dạng của BCR và khả năng nhận diện một lượng lớn kháng nguyên khác nhau. Hai vùng biến đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ tạo thành vị trí liên kết kháng nguyên (antigen-binding site).
Phần truyền tín hiệu: Bao gồm hai phân tử protein nhỏ hơn gọi là Igα và Igβ. Hai phân tử này kết hợp với mIg tạo thành một phức hợp BCR hoàn chỉnh. Igα và Igβ có đuôi tế bào chất dài chứa các motif tín hiệu ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) cần thiết cho việc truyền tín hiệu vào bên trong tế bào B sau khi BCR liên kết với kháng nguyên. Việc phosphoryl hóa các ITAM này là bước khởi đầu cho chuỗi các phản ứng truyền tín hiệu bên trong tế bào.

Cơ chế hoạt động

BCR hoạt động theo một chuỗi các bước sau:

Nhận diện kháng nguyên: Khi một kháng nguyên đặc hiệu liên kết với vị trí liên kết kháng nguyên của mIg, BCR sẽ thay đổi cấu trúc. Sự liên kết này có tính đặc hiệu cao, giống như “khóa và chìa”.
Truyền tín hiệu: Sự thay đổi cấu trúc này kích hoạt các tyrosine kinase liên kết với ITAM của Igα và Igβ, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa các tyrosine trong ITAM. Đây là một bước quan trọng trong việc khuếch đại tín hiệu.
Kích hoạt tế bào B: Các protein truyền tín hiệu khác nhau được tuyển dụng đến các ITAM đã được phosphoryl hóa, khởi động một dòng thác tín hiệu phức tạp bên trong tế bào B. Dòng thác này liên quan đến nhiều phân tử trung gian và dẫn đến sự thay đổi biểu hiện gen.
Đáp ứng miễn dịch: Dòng thác tín hiệu này cuối cùng dẫn đến sự kích hoạt, biệt hóa và tăng sinh của tế bào B. Tế bào B kích hoạt có thể biệt hóa thành các tế bào plasma sản xuất kháng thể đặc hiệu chống lại kháng nguyên hoặc thành các tế bào nhớ (memory B cells) lưu trữ thông tin về kháng nguyên để đáp ứng nhanh hơn và mạnh hơn trong các lần tiếp xúc sau này. Quá trình này đóng góp vào việc hình thành miễn dịch lâu dài.

Đa dạng của BCR

Sự đa dạng của BCR, cho phép nhận diện một số lượng lớn kháng nguyên, được tạo ra thông qua quá trình tái tổ hợp gen V(D)J trong quá trình phát triển tế bào B ở tủy xương. Quá trình này liên quan đến sự sắp xếp ngẫu nhiên các đoạn gen V, D và J mã hóa cho vùng biến đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ immunoglobulin. Sự đa dạng bổ sung được tạo ra bởi sự đột biến soma ở các vùng biến đổi trong quá trình đáp ứng miễn dịch. Chính cơ chế này cho phép hệ miễn dịch thích nghi với vô số các kháng nguyên khác nhau.

Ý nghĩa lâm sàng

Rối loạn chức năng của BCR có thể dẫn đến các bệnh lý miễn dịch, bao gồm suy giảm miễn dịch và bệnh tự miễn. Việc hiểu biết về cấu trúc và chức năng của BCR rất quan trọng để phát triển các liệu pháp nhằm mục tiêu điều trị các bệnh này. Ví dụ, một số loại thuốc ung thư nhằm mục tiêu BCR đang được phát triển để điều trị ung thư tế bào B. Nghiên cứu về BCR cũng góp phần vào việc phát triển vaccine và các liệu pháp miễn dịch khác.

Tương tác của BCR với các phân tử khác

BCR không hoạt động độc lập mà tương tác với nhiều phân tử khác trên bề mặt tế bào B và trong môi trường xung quanh để điều chỉnh đáp ứng miễn dịch. Một số tương tác quan trọng bao gồm:

Co-receptor: Các co-receptor như CD19, CD21 và CD81 liên kết với BCR và tăng cường tín hiệu kích hoạt khi BCR liên kết với kháng nguyên. CD21 đặc biệt quan trọng vì nó có thể liên kết với C3d, một sản phẩm bổ thể gắn vào kháng nguyên, giúp tăng cường sự nhận diện và bắt giữ kháng nguyên bởi tế bào B. Sự tương tác này giúp tối ưu hóa đáp ứng miễn dịch.
Thụ thể ức chế: Một số thụ thể trên tế bào B, chẳng hạn như FcγRIIB, có tác dụng ức chế kích hoạt tế bào B. Các thụ thể này liên kết với phần Fc của kháng thể IgG đã liên kết với kháng nguyên, tạo ra tín hiệu ức chế giúp kiểm soát và ngăn chặn đáp ứng miễn dịch quá mức. Cơ chế này giúp duy trì sự cân bằng của hệ miễn dịch.
Cytokine: Các cytokine là các protein tín hiệu nhỏ do các tế bào của hệ miễn dịch tiết ra, có thể ảnh hưởng đến sự hoạt hóa và biệt hóa của tế bào B. Ví dụ, interleukin-4 (IL-4) thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào B thành tế bào plasma sản xuất IgE. Các cytokine đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa đáp ứng miễn dịch.

BCR trong bệnh lý

Sự rối loạn chức năng của BCR có thể góp phần vào sự phát triển của nhiều bệnh lý, bao gồm:

Suy giảm miễn dịch: Đột biến ở các gen mã hóa cho BCR hoặc các protein truyền tín hiệu liên quan có thể dẫn đến suy giảm sản xuất kháng thể và tăng nguy cơ nhiễm trùng. Điều này làm suy yếu khả năng chống lại bệnh tật của cơ thể.
Bệnh tự miễn: Trong bệnh tự miễn, hệ miễn dịch tấn công nhầm các tế bào và mô của cơ thể. BCR có thể đóng vai trò trong bệnh tự miễn bằng cách nhận diện các kháng nguyên tự thân và kích hoạt sản xuất kháng thể tự kháng thể. Điều này dẫn đến tổn thương mô và các triệu chứng bệnh lý.
Ung thư tế bào B: Một số loại ung thư máu, chẳng hạn như leukemia và lymphoma tế bào B, có liên quan đến sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào B. Trong một số trường hợp, BCR có thể đóng vai trò trong sự phát triển của các bệnh ung thư này bằng cách truyền tín hiệu kích hoạt liên tục. Sự hoạt hóa bất thường này góp phần vào sự phát triển của khối u.

Nghiên cứu hiện tại về BCR

Nghiên cứu về BCR đang tập trung vào việc tìm hiểu sâu hơn về cơ chế hoạt động của BCR, vai trò của BCR trong các bệnh lý khác nhau, và phát triển các liệu pháp mới nhằm mục tiêu BCR để điều trị bệnh. Các lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn bao gồm:

Liệu pháp CAR T-cell: Liệu pháp CAR T-cell là một liệu pháp miễn dịch sử dụng các tế bào T được biến đổi gen để biểu hiện thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) nhằm mục tiêu các kháng nguyên đặc hiệu trên tế bào ung thư. Các CAR có thể được thiết kế để bắt chước chức năng của BCR và nhận diện các kháng nguyên trên tế bào B ung thư. Đây là một liệu pháp đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư.
Thuốc ức chế BCR: Các thuốc ức chế tín hiệu BCR đang được phát triển để điều trị các bệnh tự miễn và ung thư tế bào B. Việc ức chế hoạt động của BCR có thể giúp kiểm soát đáp ứng miễn dịch quá mức và ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư.

Tóm tắt về Thụ thể tế bào B

Thụ thể tế bào B (BCR) đóng vai trò vô cùng quan trọng trong hệ miễn dịch thích ứng, cho phép cơ thể nhận diện và phản ứng với một loạt các kháng nguyên khác nhau. Cấu trúc của BCR gồm hai phần chính: phần nhận diện kháng nguyên (mIg) và phần truyền tín hiệu (Igα và Igβ). mIg chịu trách nhiệm liên kết đặc hiệu với kháng nguyên, trong khi Igα và Igβ khởi động dòng thác tín hiệu bên trong tế bào B sau khi kháng nguyên được liên kết.

Sự đa dạng của BCR được tạo ra bởi quá trình tái tổ hợp gen V(D)J, cho phép nhận diện một số lượng lớn kháng nguyên khác nhau. Quá trình này, cùng với sự đột biến soma, đảm bảo rằng hệ miễn dịch có thể đáp ứng với hầu hết mọi kháng nguyên gặp phải. Sự tương tác của BCR với các co-receptor, thụ thể ức chế và cytokine giúp điều chỉnh đáp ứng miễn dịch, đảm bảo tính hiệu quả và tránh các phản ứng tự miễn.

Rối loạn chức năng của BCR có thể dẫn đến nhiều bệnh lý, bao gồm suy giảm miễn dịch, bệnh tự miễn và ung thư tế bào B. Do đó, việc nghiên cứu về BCR rất quan trọng để hiểu rõ hơn về các bệnh này và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả. Các nghiên cứu hiện tại tập trung vào việc phát triển các liệu pháp mới như liệu pháp CAR T-cell và các thuốc ức chế BCR, hứa hẹn mang lại những tiến bộ đáng kể trong điều trị các bệnh liên quan đến hệ miễn dịch. Việc hiểu rõ về cấu trúc, chức năng và các tương tác của BCR là nền tảng để phát triển các chiến lược điều trị mới và cải thiện sức khỏe con người.

Tài liệu tham khảo:

Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s immunobiology (9th ed.). Garland Science.
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2017). Cellular and molecular immunology (9th ed.). Elsevier.
Parham, P. (2014). The immune system (4th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Vai trò của quá trình tái tổ hợp V(D)J trong việc tạo ra sự đa dạng của BCR là gì?

Trả lời: Quá trình tái tổ hợp V(D)J là cơ chế chính tạo ra sự đa dạng của BCR. Quá trình này diễn ra trong quá trình phát triển tế bào B ở tủy xương, liên quan đến sự sắp xếp ngẫu nhiên của các đoạn gen V (variable), D (diversity) và J (joining) để mã hóa cho vùng biến đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ immunoglobulin. Sự kết hợp ngẫu nhiên này tạo ra một số lượng lớn các vùng biến đổi khác nhau, mỗi vùng có khả năng liên kết với một kháng nguyên đặc hiệu.

Co-receptor CD21 đóng vai trò gì trong việc kích hoạt tế bào B?

Trả lời: CD21 là một co-receptor trên bề mặt tế bào B, có khả năng liên kết với C3d, một sản phẩm bổ thể gắn vào kháng nguyên. Khi BCR liên kết với kháng nguyên, CD21 cũng liên kết với C3d trên cùng kháng nguyên đó. Sự liên kết này tăng cường tín hiệu kích hoạt tế bào B bằng cách đưa BCR và các phân tử truyền tín hiệu liên quan lại gần nhau, làm tăng hiệu quả của quá trình truyền tín hiệu.

Làm thế nào mà thụ thể ức chế FcγRIIB điều chỉnh đáp ứng miễn dịch của tế bào B?

Trả lời: FcγRIIB là một thụ thể ức chế trên tế bào B, có khả năng liên kết với phần Fc của kháng thể IgG đã liên kết với kháng nguyên. Khi FcγRIIB liên kết với IgG, nó tạo ra tín hiệu ức chế ngăn chặn sự kích hoạt tế bào B. Cơ chế này giúp kiểm soát đáp ứng miễn dịch, ngăn chặn phản ứng quá mức và giảm nguy cơ phát triển bệnh tự miễn.

Sự khác biệt chính giữa BCR và kháng thể là gì?

Trả lời: Mặc dù có cấu trúc tương tự, BCR và kháng thể có một số điểm khác biệt quan trọng. BCR là một protein xuyên màng gắn trên bề mặt tế bào B, đóng vai trò là thụ thể nhận diện kháng nguyên và khởi động tín hiệu kích hoạt tế bào B. Kháng thể, mặt khác, được tế bào plasma (biệt hóa từ tế bào B) tiết ra vào môi trường ngoại bào. Kháng thể có chức năng trung hòa kháng nguyên, opsonin hóa kháng nguyên và kích hoạt bổ thể. Một điểm khác biệt nữa là BCR luôn gắn với màng tế bào, trong khi kháng thể tồn tại ở dạng tự do.

Liệu pháp CAR T-cell ứng dụng kiến thức về BCR như thế nào trong điều trị ung thư?

Trả lời: Liệu pháp CAR T-cell sử dụng các tế bào T được biến đổi gen để biểu hiện thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR). CAR là một protein tổng hợp kết hợp vùng liên kết kháng nguyên của một kháng thể (hoặc một phần của BCR) với các domain truyền tín hiệu nội bào của tế bào T. Điều này cho phép tế bào T nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung thư biểu hiện kháng nguyên đặc hiệu mà không cần sự tham gia của MHC. Về cơ bản, CAR hoạt động như một BCR “nhân tạo” trên tế bào T, cho phép tế bào T tấn công tế bào ung thư một cách đặc hiệu.

Một số điều thú vị về Thụ thể tế bào B

Mỗi tế bào B chỉ biểu hiện một loại BCR duy nhất: Mặc dù cơ thể có thể tạo ra hàng tỷ BCR khác nhau, mỗi tế bào B chỉ mang một loại BCR đặc hiệu cho một kháng nguyên duy nhất. Điều này đảm bảo tính đặc hiệu của đáp ứng miễn dịch.
BCR có thể liên kết với kháng nguyên ở nhiều dạng khác nhau: Không giống như kháng thể chỉ có thể liên kết với kháng nguyên ở dạng tự do, BCR có thể nhận diện kháng nguyên ở nhiều dạng khác nhau, bao gồm cả kháng nguyên trên bề mặt tế bào hoặc kháng nguyên đã bị opsonin hóa (bao phủ bởi bổ thể hoặc kháng thể).
BCR có thể trải qua quá trình “chỉnh sửa receptor” (receptor editing): Nếu một tế bào B non biểu hiện BCR tự phản ứng (nhận diện kháng nguyên của chính cơ thể), nó có thể trải qua quá trình chỉnh sửa receptor, trong đó gen mã hóa cho BCR được tái sắp xếp để tạo ra một BCR mới không tự phản ứng. Cơ chế này giúp ngăn ngừa bệnh tự miễn.
Số lượng BCR trên một tế bào B rất lớn: Một tế bào B điển hình có khoảng 100.000 BCR trên bề mặt của nó, giúp tăng khả năng bắt giữ kháng nguyên.
Tín hiệu từ BCR rất nhạy: Chỉ cần một số lượng nhỏ kháng nguyên liên kết với BCR cũng đủ để khởi động dòng thác tín hiệu và kích hoạt tế bào B. Điều này cho phép hệ miễn dịch phản ứng nhanh chóng với sự xâm nhập của mầm bệnh.
BCR có thể “học hỏi” từ các lần gặp kháng nguyên trước đó: Qua quá trình đột biến soma, ái lực liên kết của BCR với kháng nguyên có thể tăng lên sau mỗi lần tiếp xúc với kháng nguyên đó. Điều này dẫn đến đáp ứng miễn dịch mạnh hơn và hiệu quả hơn trong các lần nhiễm trùng sau này (hiện tượng này gọi là trưởng thành ái lực – affinity maturation).
BCR không chỉ nhận diện protein: Mặc dù kháng nguyên protein là phổ biến nhất, BCR cũng có thể nhận diện các loại phân tử khác như carbohydrate, lipid và axit nucleic.
Nghiên cứu về BCR đang dẫn đến những liệu pháp điều trị ung thư mới: Liệu pháp CAR T-cell, một liệu pháp miễn dịch đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư, dựa trên nguyên tắc sử dụng BCR biến đổi gen để nhắm mục tiêu các tế bào ung thư.