Thụ thể tế bào T (T Cell Receptor / TCR)

Thụ thể tế bào T (TCR) là một phân tử protein phức tạp được tìm thấy trên bề mặt của tế bào T, một loại tế bào lympho đóng vai trò quan trọng trong hệ miễn dịch thích ứng. TCR chịu trách nhiệm nhận diện các kháng nguyên đặc hiệu, được trình diện bởi các phân tử MHC (Major Histocompatibility Complex) trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên (APC). Việc nhận diện này kích hoạt tế bào T, cho phép nó thực hiện các chức năng miễn dịch cụ thể như tiêu diệt tế bào nhiễm bệnh, hỗ trợ các tế bào miễn dịch khác và điều hòa đáp ứng miễn dịch.

Cấu trúc của TCR

TCR là một heterodimer, nghĩa là nó được cấu tạo bởi hai chuỗi polypeptide khác nhau được liên kết với nhau bằng cầu disulfide. Đa số TCR được cấu tạo bởi chuỗi alpha ($\alpha$) và chuỗi beta ($\beta$), ký hiệu là TCR$\alpha\beta$. Một số ít TCR được cấu tạo bởi chuỗi gamma ($\gamma$) và chuỗi delta ($\delta$), ký hiệu là TCR$\gamma\delta$. Mỗi chuỗi bao gồm một vùng biến đổi (V) và một vùng hằng định (C). Vùng biến đổi chịu trách nhiệm cho sự đa dạng của TCR và khả năng nhận diện một lượng lớn kháng nguyên khác nhau. Sự sắp xếp lại gen ngẫu nhiên trong quá trình phát triển tế bào T tạo ra sự đa dạng đáng kể trong vùng biến đổi này. Chính vùng biến đổi này tương tác trực tiếp với phức hợp kháng nguyên-MHC. Vùng hằng định neo TCR vào màng tế bào và tham gia vào việc truyền tín hiệu vào bên trong tế bào T sau khi TCR gắn kết với kháng nguyên.

Cơ chế nhận diện kháng nguyên

Không giống như kháng thể có thể nhận diện kháng nguyên tự do, TCR chỉ có thể nhận diện các kháng nguyên được trình diện bởi phân tử MHC trên bề mặt của tế bào. Kháng nguyên được xử lý và phân cắt thành các peptide nhỏ bên trong tế bào, sau đó được liên kết với phân tử MHC và vận chuyển lên bề mặt tế bào. TCR nhận diện cả peptide kháng nguyên và một phần của phân tử MHC. Sự tương tác này rất đặc hiệu và được gọi là “giới hạn MHC”. Việc TCR chỉ nhận diện kháng nguyên khi được trình diện bởi MHC đảm bảo rằng tế bào T chỉ phản ứng với các kháng nguyên liên quan đến tế bào, chẳng hạn như virus hoặc protein của tế bào ung thư.

Các loại TCR và chức năng

Có hai loại TCR chính: TCR$\alpha\beta$ và TCR$\gamma\delta$.

TCR$\alpha\beta$: Loại TCR phổ biến nhất, chiếm khoảng 95% tổng số tế bào T. Chúng nhận diện các peptide kháng nguyên được trình diện bởi MHC lớp I hoặc MHC lớp II. TCR$\alpha\beta$ được tìm thấy trên tế bào T gây độc tế bào (cytotoxic T cells – CTL) và tế bào T hỗ trợ (helper T cells).
- Tế bào T gây độc (CD8+): Nhận diện kháng nguyên trình diện bởi MHC lớp I, thường là các peptide có nguồn gốc từ virus hoặc tế bào ung thư. Khi được kích hoạt, tế bào T gây độc sẽ tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư bằng cách giải phóng các phân tử gây độc tế bào.
- Tế bào T hỗ trợ (CD4+): Nhận diện kháng nguyên trình diện bởi MHC lớp II, thường là các peptide có nguồn gốc từ vi khuẩn hoặc các tác nhân gây bệnh ngoại bào. Khi được kích hoạt, tế bào T hỗ trợ sẽ sản xuất cytokine để điều hòa hoạt động của các tế bào miễn dịch khác, bao gồm tế bào B và tế bào T gây độc, từ đó điều phối đáp ứng miễn dịch.
TCR$\gamma\delta$: Loại TCR ít phổ biến hơn, chiếm khoảng 5% tổng số tế bào T. Chúng nhận diện một loạt các kháng nguyên, bao gồm cả các phân tử không phải peptide và các protein stress. Chức năng của TCR$\gamma\delta$ vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng chúng được cho là đóng vai trò trong cả miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, đặc biệt là ở các niêm mạc. Chúng thường nhận diện các kháng nguyên lipid và các phân tử stress mà không cần sự trình diện của MHC.

Đa dạng của TCR

Sự đa dạng của TCR được tạo ra thông qua quá trình tái tổ hợp gen trong quá trình phát triển của tế bào T ở tuyến ức. Quá trình này liên quan đến việc sắp xếp lại ngẫu nhiên các đoạn gen V (Variable), D (Diversity) và J (Joining) để tạo ra một vùng biến đổi duy nhất cho mỗi TCR. Ngoài ra, quá trình bổ sung hoặc loại bỏ nucleotide ở các vị trí nối giữa các đoạn gen (N-nucleotide addition) càng làm tăng thêm sự đa dạng của TCR. Sự đa dạng này cho phép hệ miễn dịch nhận diện một lượng lớn kháng nguyên khác nhau, ước tính lên đến hàng tỷ kháng nguyên khác nhau.

Ý nghĩa lâm sàng

Sự hiểu biết về TCR có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp miễn dịch, chẳng hạn như liệu pháp tế bào CAR-T, và trong việc nghiên cứu các bệnh tự miễn. Các đột biến hoặc rối loạn chức năng của TCR có thể dẫn đến các bệnh lý miễn dịch nghiêm trọng. Việc xác định các TCR đặc hiệu với một kháng nguyên nhất định có thể giúp chẩn đoán và theo dõi tiến triển của bệnh.

Tín hiệu qua TCR

Việc TCR liên kết với phức hợp peptide-MHC không đủ để kích hoạt tế bào T một cách hoàn toàn. Các phân tử đồng thụ thể và đồng kích thích cũng tham gia vào quá trình này. Đối với tế bào T CD4+, phân tử đồng thụ thể là CD4, còn đối với tế bào T CD8+, phân tử đồng thụ thể là CD8. Các phân tử đồng thụ thể này liên kết với vùng hằng định của phân tử MHC. Các phân tử đồng kích thích, chẳng hạn như CD28, cung cấp tín hiệu thứ hai cần thiết cho sự kích hoạt tế bào T đầy đủ. Khi TCR liên kết với phức hợp peptide-MHC, một loạt các sự kiện truyền tín hiệu diễn ra bên trong tế bào T, dẫn đến sự hoạt hóa của các yếu tố phiên mã và sự biểu hiện của các gen liên quan đến chức năng của tế bào T. Một trong những con đường truyền tín hiệu quan trọng liên quan đến việc phosphoryl hóa các đuôi ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) trên các chuỗi CD3, tạo điều kiện cho việc tuyển dụng và kích hoạt các kinase khác.

Phát triển tế bào T

Tế bào T phát triển trong tuyến ức. Trong quá trình phát triển, các tế bào T trải qua quá trình chọn lọc dương tính và chọn lọc âm tính. Quá trình chọn lọc dương tính đảm bảo rằng các tế bào T có TCR có thể nhận diện phân tử MHC của chính cơ thể. Quá trình chọn lọc âm tính loại bỏ các tế bào T có TCR phản ứng mạnh với các kháng nguyên tự thân, ngăn ngừa các bệnh tự miễn.

TCR trong bệnh lý

Bệnh tự miễn: Trong các bệnh tự miễn, hệ miễn dịch tấn công nhầm các tế bào và mô của cơ thể. Điều này có thể do sự thất bại của quá trình chọn lọc âm tính trong tuyến ức, dẫn đến sự tồn tại của các tế bào T tự phản ứng.
Ung thư: Các tế bào ung thư có thể biểu hiện các kháng nguyên khối u, có thể được nhận diện bởi tế bào T gây độc. Tuy nhiên, các tế bào ung thư thường phát triển các cơ chế để trốn tránh sự giám sát của hệ miễn dịch, ví dụ như bằng cách ức chế chức năng của tế bào T hoặc giảm biểu hiện MHC.
Nhiễm trùng: TCR đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại nhiễm trùng. Các tế bào T gây độc tiêu diệt các tế bào bị nhiễm, trong khi các tế bào T hỗ trợ giúp điều hòa phản ứng miễn dịch.

Ứng dụng trong nghiên cứu và điều trị

Liệu pháp tế bào CAR-T: Liệu pháp tế bào CAR-T là một phương pháp điều trị ung thư tiên tiến, trong đó tế bào T của bệnh nhân được biến đổi gen để biểu hiện thụ thể kháng nguyên dạng chimeric (CAR). CAR là một protein tổng hợp bao gồm một vùng biến đổi của kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên khối u, được nối với các miền tín hiệu nội bào của TCR và các phân tử đồng kích thích. Tế bào CAR-T có thể nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung thư một cách hiệu quả mà không bị giới hạn bởi MHC.
Phát triển vaccine: Hiểu biết về TCR và sự tương tác của nó với peptide-MHC là rất quan trọng cho việc thiết kế vaccine hiệu quả. Việc xác định các epitope (những phần nhỏ của kháng nguyên được TCR nhận diện) có thể giúp tối ưu hóa việc phát triển vaccine.

Tóm tắt về Thụ thể tế bào T

Thụ thể tế bào T (TCR) là một phân tử then chốt trong hệ miễn dịch thích ứng, cho phép tế bào T nhận diện và phản ứng với các kháng nguyên đặc hiệu. Không giống như kháng thể, TCR không nhận diện kháng nguyên tự do mà chỉ nhận diện các peptide kháng nguyên được trình diện bởi phân tử MHC trên bề mặt tế bào. Sự tương tác đặc hiệu giữa TCR và phức hợp peptide-MHC là nền tảng cho hoạt động của hệ miễn dịch tế bào.

Cấu trúc của TCR là một heterodimer, thường bao gồm hai chuỗi polypeptide $\alpha$ và $\beta$ hoặc $\gamma$ và $\delta$. Vùng biến đổi (V) của TCR chịu trách nhiệm cho sự đa dạng và khả năng nhận diện một lượng lớn kháng nguyên, trong khi vùng hằng định (C) neo TCR vào màng tế bào. Sự đa dạng của TCR được tạo ra thông qua quá trình tái tổ hợp gen trong quá trình phát triển của tế bào T.

Tín hiệu qua TCR là một quá trình phức tạp, liên quan đến các phân tử đồng thụ thể (CD4 hoặc CD8) và đồng kích thích (như CD28). Việc TCR liên kết với phức hợp peptide-MHC kích hoạt một loạt các sự kiện truyền tín hiệu bên trong tế bào T, dẫn đến sự hoạt hóa và biệt hóa của tế bào T. Sự hiểu biết về quá trình truyền tín hiệu qua TCR là rất quan trọng cho việc phát triển các liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu.

TCR đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh lý, bao gồm bệnh tự miễn, ung thư và nhiễm trùng. Sự rối loạn chức năng của TCR hoặc sự trốn tránh hệ miễn dịch của các tế bào ung thư có thể dẫn đến các bệnh lý nghiêm trọng. Nghiên cứu về TCR và sự tương tác của nó với hệ miễn dịch có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho các bệnh này. Liệu pháp tế bào CAR-T là một ví dụ điển hình cho ứng dụng của kiến thức về TCR trong điều trị ung thư.

Tài liệu tham khảo:

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào quá trình tái tổ hợp gen tạo ra sự đa dạng của TCR?

Trả lời: Quá trình tái tổ hợp gen diễn ra trong quá trình phát triển tế bào T ở tuyến ức. Nó liên quan đến việc sắp xếp lại ngẫu nhiên các đoạn gen V (variable), D (diversity) và J (joining) trong các locus mã hóa cho chuỗi $\alpha$, $\beta$, $\gamma$ và $\delta$ của TCR. Sự kết hợp đa dạng của các đoạn gen này, cùng với các cơ chế như thêm nucleotide ngẫu nhiên ở các điểm nối, tạo ra một số lượng lớn các trình tự TCR khác nhau.

Sự khác biệt chính giữa TCR $\alpha\beta$ và TCR $\gamma\delta$ là gì?

Trả lời: TCR $\alpha\beta$ là loại TCR phổ biến nhất, chủ yếu nhận diện các peptide kháng nguyên trình diện bởi MHC lớp I và lớp II. TCR $\gamma\delta$ ít phổ biến hơn và nhận diện một loạt các kháng nguyên, bao gồm cả lipid, phosphoantigen và các protein stress, thường không cần trình diện bởi MHC cổ điển. TCR $\gamma\delta$ thường được tìm thấy ở các mô niêm mạc và được cho là đóng vai trò trong miễn dịch bẩm sinh và ở giai đoạn đầu của phản ứng miễn dịch.

Cơ chế nào ngăn chặn tế bào T tự phản ứng tấn công các tế bào khỏe mạnh của cơ thể?

Trả lời: Quá trình chọn lọc âm tính trong tuyến ức loại bỏ các tế bào T có TCR liên kết mạnh với các kháng nguyên tự thân. Những tế bào này bị apoptosis (chết tế bào theo chương trình) để ngăn ngừa sự phát triển của các bệnh tự miễn. Tuy nhiên, cơ chế này không hoàn hảo, và một số tế bào T tự phản ứng có thể thoát ra khỏi tuyến ức và gây ra bệnh tự miễn.

Liệu pháp tế bào CAR-T hoạt động như thế nào trong điều trị ung thư?

Trả lời: Liệu pháp tế bào CAR-T sử dụng tế bào T của bệnh nhân được biến đổi gen để biểu hiện thụ thể kháng nguyên dạng chimeric (CAR). CAR là một protein tổng hợp kết hợp vùng biến đổi của kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên khối u với các miền tín hiệu nội bào của TCR. Điều này cho phép tế bào CAR-T nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung thư một cách đặc hiệu mà không cần trình diện MHC.

Làm thế nào việc nghiên cứu TCR có thể giúp phát triển vaccine hiệu quả hơn?

Trả lời: Hiểu biết về TCR và cách nó nhận diện các epitope (đoạn nhỏ của kháng nguyên) trình diện bởi MHC là rất quan trọng cho việc thiết kế vaccine. Bằng cách xác định các epitope đặc hiệu của mầm bệnh được TCR nhận diện, các nhà khoa học có thể phát triển vaccine nhắm mục tiêu các epitope này, kích thích phản ứng miễn dịch hiệu quả hơn. Việc phân tích repertoire TCR (tập hợp tất cả các TCR khác nhau trong cơ thể) cũng có thể giúp đánh giá hiệu quả của vaccine và dự đoán đáp ứng miễn dịch.

Một số điều thú vị về Thụ thể tế bào T

Mỗi tế bào T mang một loại TCR duy nhất: Mặc dù tất cả các TCR trên một tế bào T đều giống hệt nhau, mỗi tế bào T lại mang một loại TCR khác nhau. Điều này tạo ra một kho TCR khổng lồ, cho phép hệ miễn dịch nhận diện hầu như bất kỳ kháng nguyên nào. Sự đa dạng này được ước tính lên đến hàng tỷ TCR khác nhau.
TCR không thể tự mình kích hoạt tế bào T: TCR cần sự hỗ trợ của các phân tử đồng thụ thể và đồng kích thích để kích hoạt tế bào T một cách hoàn toàn. Điều này đảm bảo rằng tế bào T chỉ được kích hoạt khi cần thiết, tránh các phản ứng miễn dịch không mong muốn.
TCR$\gamma\delta$ là một phần của hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng: Mặc dù ít phổ biến hơn TCR$\alpha\beta$, TCR$\gamma\delta$ lại có khả năng nhận diện một loạt các kháng nguyên, bao gồm cả các phân tử không phải peptide và các protein stress. Điều này cho phép chúng tham gia vào cả miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, đóng vai trò như một cầu nối giữa hai nhánh của hệ miễn dịch.
TCR có thể được sử dụng để theo dõi phản ứng miễn dịch: Bằng cách phân tích sự đa dạng và tần suất của các TCR khác nhau, các nhà khoa học có thể theo dõi phản ứng miễn dịch của cơ thể đối với nhiễm trùng, vaccine hoặc bệnh tật. Thông tin này rất hữu ích cho việc đánh giá hiệu quả của các liệu pháp miễn dịch.
Các nhà khoa học đang nghiên cứu cách sử dụng TCR để điều trị ung thư và các bệnh khác: Việc hiểu biết sâu sắc về TCR và sự tương tác của nó với hệ miễn dịch đang mở ra những hướng điều trị mới đầy hứa hẹn. Ví dụ, các nhà khoa học đang nghiên cứu cách sử dụng TCR biến đổi gen để tăng cường khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào T.
TCR có thể được coi là “chìa khóa” để mở khóa hệ miễn dịch: Giống như một chiếc chìa khóa khớp với một ổ khóa cụ thể, TCR chỉ liên kết với phức hợp peptide-MHC đặc hiệu. Sự liên kết này kích hoạt hệ miễn dịch, cho phép cơ thể chống lại nhiễm trùng và bệnh tật.