Cấu trúc của TLRs
TLRs là các protein xuyên màng loại I, nghĩa là chúng có một miền ngoại bào, một miền xuyên màng và một miền nội bào.
- Miền ngoại bào: Chứa các đoạn giàu leucine (LRRs) chịu trách nhiệm nhận diện PAMPs và DAMPs. Sự đa dạng trong các LRRs này cho phép các TLR khác nhau nhận diện các phối tử khác nhau. Ví dụ, TLR4 nhận diện lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Gram âm, trong khi TLR5 nhận diện flagellin của vi khuẩn.
- Miền xuyên màng: Kéo dài qua màng tế bào, neo TLR vào màng. Miền này thường có cấu trúc xoắn alpha.
- Miền nội bào: Chứa miền tương đồng thụ thể IL-1 (TIR), cần thiết cho việc truyền tín hiệu xuôi dòng. Miền TIR tương tác với các protein adaptor khác như MyD88, TRIF, TRAM và MAL để kích hoạt các con đường dẫn truyền tín hiệu, cuối cùng dẫn đến sự hoạt hóa của các yếu tố phiên mã như NF-κB và IRFs, từ đó điều hòa biểu hiện gen của các cytokine, chemokine và các phân tử liên quan đến miễn dịch khác.
Các loại TLRs ở người
Hiện nay, 10 TLRs chức năng (TLR1-TLR10) đã được xác định ở người. Mỗi TLR nhận diện một tập hợp các PAMPs và DAMPs cụ thể:
- TLR1, TLR2, TLR6: Thường tạo thành heterodimer (TLR2/1 và TLR2/6) và nhận diện lipopeptide của vi khuẩn.
- TLR3: Nhận diện RNA sợi đôi (dsRNA) của virus.
- TLR4: Nhận diện lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Gram âm.
- TLR5: Nhận diện flagellin của vi khuẩn.
- TLR7, TLR8: Nhận diện RNA sợi đơn (ssRNA) của virus.
- TLR9: Nhận diện DNA không methyl hóa CpG của vi khuẩn và virus.
- TLR10: Chức năng chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng được cho là có liên quan đến việc nhận diện ssRNA của virus và ức chế đáp ứng viêm.
Con đường dẫn truyền tín hiệu của TLRs
Khi một TLR liên kết với phối tử của nó, nó trải qua quá trình dimer hóa, dẫn đến việc tuyển dụng các protein adaptor nội bào, bao gồm MyD88, TRIF, TRAM và MAL. Các adaptor này sau đó kích hoạt các kinase khác nhau, chẳng hạn như IRAK và TRAF6, cuối cùng dẫn đến việc kích hoạt các yếu tố phiên mã như NF-κB và IRFs (Interferon Regulatory Factors). Các yếu tố phiên mã này di chuyển đến nhân và điều chỉnh sự biểu hiện của các gen mã hóa cho cytokine (như TNF-α, IL-1β, IL-6), chemokine (như CXCL8, CCL2) và các phân tử miễn dịch khác (như interferon type I).
Vai trò của TLRs trong bệnh tật
TLRs đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh, bao gồm:
- Bệnh nhiễm trùng: TLRs cần thiết để chống lại nhiễm trùng. Các khiếm khuyết trong chức năng TLR có thể dẫn đến tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng.
- Bệnh tự miễn: Sự kích hoạt TLR không thích hợp có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh tự miễn bằng cách thúc đẩy viêm và tự miễn dịch. Ví dụ, TLR7 và TLR9 được cho là có liên quan đến bệnh lupus ban đỏ hệ thống.
- Ung thư: TLRs có thể có cả tác dụng ức chế và thúc đẩy khối u. Việc kích hoạt một số TLRs có thể tăng cường đáp ứng chống khối u, trong khi việc kích hoạt các TLRs khác có thể thúc đẩy sự phát triển và di căn của khối u.
- Bệnh tim mạch: TLRs có liên quan đến sự phát triển của xơ vữa động mạch, một phần thông qua việc nhận diện các DAMPs được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương trong thành mạch máu.
Ứng dụng điều trị nhắm mục tiêu TLRs
Việc nhắm mục tiêu TLRs đang được nghiên cứu như một chiến lược điều trị tiềm năng cho nhiều bệnh. Các chất chủ vận TLR có thể được sử dụng để tăng cường đáp ứng miễn dịch trong các bệnh nhiễm trùng và ung thư. Các chất đối kháng TLR có thể được sử dụng để ức chế viêm trong các bệnh tự miễn và các bệnh viêm khác.
Tóm lại, TLRs là các thành phần thiết yếu của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện mầm bệnh và khởi động đáp ứng miễn dịch. Hiểu biết về chức năng và con đường dẫn truyền tín hiệu của TLRs là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp mới cho nhiều bệnh khác nhau.
Sự điều hòa hoạt động của TLRs
Hoạt động của TLRs được điều chỉnh chặt chẽ để ngăn chặn sự kích hoạt quá mức, có thể dẫn đến tổn thương mô và bệnh tật. Một số cơ chế điều hòa bao gồm:
- Điều hòa phiên mã: Biểu hiện của các gen TLR có thể được điều chỉnh ở cấp độ phiên mã bởi các cytokine và các tín hiệu khác.
- Nội bào hóa thụ thể: Sau khi kích hoạt, TLRs có thể được nội bào hóa và phân hủy trong lysosome, giới hạn thời gian truyền tín hiệu của chúng.
- Các protein ức chế: Một số protein ức chế, chẳng hạn như SIGIRR, IRAK-M và SOCS1, có thể ức chế trực tiếp việc truyền tín hiệu TLR.
- Dung sai nội độc tố: Tiếp xúc lặp lại với LPS có thể dẫn đến giảm đáp ứng với LPS, một hiện tượng được gọi là dung sai nội độc tố. Cơ chế này giúp ngăn ngừa viêm quá mức trong đáp ứng với hệ vi sinh vật đường ruột.
TLRs và hệ vi sinh vật
TLRs đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi với hệ vi sinh vật commensal. Chúng giúp ngăn chặn hệ vi sinh vật commensal xâm nhập vào các mô vô trùng và gây ra viêm. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, TLRs có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh liên quan đến hệ vi sinh vật, chẳng hạn như bệnh viêm ruột (IBD).
TLRs và stress tế bào
TLRs có thể được kích hoạt bởi các tín hiệu stress tế bào, chẳng hạn như stress oxy hóa và tổn thương DNA. Điều này có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh lý liên quan đến stress, chẳng hạn như bệnh tim mạch và ung thư.
TLRs như mục tiêu điều trị
Do vai trò của chúng trong nhiều bệnh, TLRs là mục tiêu đầy hứa hẹn cho sự can thiệp điều trị. Một số chất chủ vận và đối kháng TLR hiện đang được phát triển cho điều trị các bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn, ung thư và các bệnh khác.
Ví dụ về các chất chủ vận và đối kháng TLR:
- Imiquimod: Một chất chủ vận TLR7 được sử dụng để điều trị các tổn thương da do virus, chẳng hạn như mụn cóc sinh dục.
- Resiquimod: Một chất chủ vận TLR7/8 đang được nghiên cứu để điều trị ung thư.
- CpG oligodeoxynucleotides: Các chất chủ vận TLR9 đang được nghiên cứu để điều trị nhiễm trùng và ung thư.
- Eritoran: Một chất đối kháng TLR4 đã được nghiên cứu để điều trị nhiễm trùng huyết, nhưng đã không thành công trong các thử nghiệm lâm sàng.
Những sự thất bại này làm nổi bật tính phức tạp và tầm quan trọng của TLRs trong hệ thống miễn dịch và sức khỏe con người, đồng thời mở ra những hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn cho tương lai.