Pro-IL-18 là một protein có trọng lượng phân tử khoảng 24 kDa, được mã hóa bởi gen *IL18*. Không giống như IL-1$\beta$, một cytokine khác trong họ IL-1 cũng được tổng hợp dưới dạng tiền chất, pro-IL-18 không có trình tự tín hiệu (signal sequence) điển hình ở đầu N-terminal để dẫn đến bộ máy Golgi và lưới nội chất. Điều này có nghĩa là nó không được bài tiết theo con đường bài tiết cổ điển qua lưới nội chất và bộ máy Golgi, mà thay vào đó, nó tích tụ trong bào tương.
Sự hoạt hóa của pro-IL-18:
Để trở thành dạng hoạt động, pro-IL-18 cần được xử lý bởi enzyme caspase-1. Caspase-1 là một cysteine protease, đóng vai trò trung tâm trong quá trình viêm và được hoạt hóa chủ yếu bởi các phức hợp đa protein gọi là inflammasome. Inflammasome được hình thành để đáp ứng với các tín hiệu nguy hiểm từ mầm bệnh (PAMPs – pathogen-associated molecular patterns) hoặc tổn thương mô (DAMPs – damage-associated molecular patterns). Caspase-1 cắt pro-IL-18 tại vị trí acid aspartic đặc hiệu, loại bỏ một đoạn peptide ở đầu N-terminal và tạo ra IL-18 trưởng thành có trọng lượng phân tử khoảng 18 kDa. IL-18 trưởng thành này sau đó được giải phóng ra khỏi tế bào và thực hiện các chức năng sinh học đa dạng của nó, bao gồm kích hoạt tế bào NK, tế bào T, và đại thực bào.
Vai trò của pro-IL-18:
Mặc dù pro-IL-18 không có hoạt tính sinh học trực tiếp như IL-18 trưởng thành, nó đóng vai trò quan trọng như một nguồn dự trữ IL-18 sẵn sàng hoạt hóa. Sự hiện diện *dồi dào* của pro-IL-18 trong tế bào *bào tương* cho phép phản ứng nhanh chóng với các kích thích gây viêm bằng cách cung cấp một lượng lớn cơ chất cho caspase-1 hoạt hóa khi cần thiết. Điều này đảm bảo rằng IL-18 có thể được sản xuất nhanh chóng khi có tín hiệu viêm, giúp cơ thể phản ứng kịp thời với các mối đe dọa.
Ý nghĩa lâm sàng:
Nồng độ pro-IL-18 trong máu, và đôi khi trong các dịch cơ thể khác, có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học (biomarker) tiềm năng cho một số bệnh lý. Ví dụ, nồng độ pro-IL-18 tăng cao đã được báo cáo ở bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn (như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống), bệnh tim mạch (như xơ vữa động mạch, nhồi máu cơ tim) và một số loại ung thư. Việc đo lường nồng độ pro-IL-18 có thể giúp đánh giá mức độ viêm, theo dõi tiến triển bệnh, và thậm chí, trong một số trường hợp, tiên lượng bệnh. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng pro-IL-18 không phải là một dấu ấn đặc hiệu cho một bệnh cụ thể nào, và việc diễn giải kết quả cần phải kết hợp với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng khác.
Tóm tắt:
Pro-IL-18 là tiền chất không hoạt động của IL-18, được lưu trữ trong tế bào. Nó được xử lý bởi caspase-1 trong inflammasome để tạo ra IL-18 trưởng thành, một cytokine quan trọng trong các phản ứng miễn dịch và viêm. Việc hiểu biết về pro-IL-18, quá trình hoạt hóa của nó, và vai trò của nó trong các bệnh lý khác nhau có ý nghĩa quan trọng trong việc nghiên cứu và phát triển các liệu pháp điều trị mới nhắm vào các bệnh liên quan đến viêm.
Điều hòa sản xuất và hoạt động của pro-IL-18:
Việc sản xuất pro-IL-18 được điều hòa ở nhiều cấp độ, từ phiên mã gen đến hoạt hóa protein. Phiên mã gen *IL18* có thể được kích thích bởi các tín hiệu khác nhau, bao gồm các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) nhận diện bởi các thụ thể nhận dạng khuôn mẫu (PRRs), và các cytokine gây viêm như IFN-$\gamma$ và TNF-$\alpha$. Ngoài ra, và quan trọng không kém, hoạt động của caspase-1, enzyme chịu trách nhiệm hoạt hóa pro-IL-18, cũng được kiểm soát chặt chẽ. Sự hình thành và hoạt hóa inflammasome, nơi caspase-1 được hoạt hóa, được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố, bao gồm các tín hiệu nguy hiểm nội bào (ví dụ, ATP, tinh thể urat) và ngoại bào (ví dụ, độc tố vi khuẩn).
Ức chế IL-18:
Hoạt động của IL-18 có thể bị ức chế bởi protein liên kết IL-18 (IL-18BP). IL-18BP là một protein hòa tan có ái lực cao với IL-18 *trưởng thành*, ngăn chặn IL-18 liên kết với thụ thể của nó (IL-18R) và do đó ức chế hoạt động sinh học của nó. Sự cân bằng giữa IL-18 và IL-18BP đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh *cường độ và thời gian* của phản ứng viêm. Sự mất cân bằng này, đặc biệt là sự thiếu hụt IL-18BP, có liên quan đến một số bệnh lý viêm.
Pro-IL-18 trong các bệnh khác nhau:
Ngoài các bệnh đã đề cập ở trên, pro-IL-18 cũng có liên quan đến một số bệnh lý khác. Ví dụ, nồng độ pro-IL-18 tăng cao đã được quan sát thấy ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và bệnh Alzheimer. Vai trò chính xác của pro-IL-18 trong các bệnh này, liệu nó là nguyên nhân, hậu quả, hay chỉ là một dấu hiệu của tình trạng viêm, vẫn đang được nghiên cứu tích cực.
Hướng nghiên cứu trong tương lai:
Các nghiên cứu trong tương lai tập trung vào việc làm sáng tỏ hơn nữa các cơ chế điều hòa sản xuất, hoạt hóa và bài tiết pro-IL-18, cũng như vai trò cụ thể của nó trong các bệnh lý khác nhau. Việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu vào pro-IL-18 hoặc con đường hoạt hóa của nó có thể mang lại những chiến lược điều trị mới cho các bệnh liên quan đến viêm. Ví dụ, các chất ức chế caspase-1 (đã được thử nghiệm lâm sàng) hoặc các chất chủ vận IL-18BP (tăng cường hoạt động của IL-18BP) có thể được sử dụng để kiểm soát phản ứng viêm quá mức trong các bệnh tự miễn hoặc các tình trạng viêm khác. Ngược lại, trong một số trường hợp, việc tăng cường hoạt động của IL-18 có thể có lợi, chẳng hạn như trong điều trị ung thư hoặc nhiễm trùng.