Tính đa hình của MHC (MHC Polymorphism)

Cơ chế:

Tính đa hình của MHC chủ yếu tập trung ở các vùng liên kết peptide của các phân tử MHC. Sự đa dạng này phát sinh từ:

• Đột biến điểm: Thay đổi nucleotide đơn lẻ trong gen MHC có thể dẫn đến thay đổi axit amin trong vùng liên kết peptide, ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng liên kết với các peptide kháng nguyên khác nhau.
• Tái tổ hợp gen: Quá trình trao đổi vật chất di truyền giữa các nhiễm sắc thể tương đồng trong quá trình meiosis (cụ thể là crossing-over) có thể tạo ra các alen MHC mới bằng cách kết hợp các đoạn gen từ các alen khác nhau.
• Chọn lọc cân bằng: Áp lực chọn lọc từ mầm bệnh duy trì tính đa hình MHC bằng cách ưu tiên các cá thể dị hợp tử (mang hai alen MHC khác nhau tại một locus) so với đồng hợp tử. Điều này được gọi là lợi thế dị hợp tử, bởi vì cá thể dị hợp tử có thể trình diện một phổ peptide kháng nguyên rộng hơn, tăng khả năng chống lại nhiều loại mầm bệnh khác nhau. Cá thể đồng hợp tử, chỉ có thể trình diện một số loại peptide hạn chế, dễ bị tổn thương hơn trước các mầm bệnh mới hoặc biến đổi.

Phân loại

Các gen MHC được chia thành hai lớp chính:

• MHC lớp I: Mã hóa cho các protein được biểu hiện trên bề mặt của hầu hết các tế bào có nhân. Chúng trình diện các peptide nội sinh (ví dụ: peptide từ virus, protein bất thường của tế bào ung thư) cho tế bào T CD8+ (tế bào T gây độc tế bào). Sự tương tác này kích hoạt tế bào T CD8+ tiêu diệt tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư.
• MHC lớp II: Mã hóa cho các protein được biểu hiện chủ yếu trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), chẳng hạn như đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào B. Chúng trình diện các peptide ngoại sinh (ví dụ: peptide từ vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng được APC thực bào) cho tế bào T CD4+ (tế bào T hỗ trợ). Việc trình diện này kích hoạt tế bào T CD4+ điều phối phản ứng miễn dịch bằng cách tiết cytokine và hỗ trợ các tế bào miễn dịch khác.

Ý nghĩa

• Phản ứng miễn dịch: Tính đa hình MHC cho phép một quần thể nhận diện và phản ứng với một loạt các mầm bệnh. Cá thể có nhiều alen MHC khác nhau có khả năng trình diện nhiều loại peptide kháng nguyên hơn, do đó có khả năng chống lại nhiều loại mầm bệnh hơn.
• Ghép mô: Tính đa hình MHC là rào cản chính đối với việc ghép mô. Sự không tương thích MHC giữa người cho và người nhận có thể dẫn đến phản ứng thải ghép, trong đó hệ thống miễn dịch của người nhận tấn công mô ghép. Việc xác định sự tương thích HLA giữa người cho và người nhận là rất quan trọng để tăng khả năng thành công của việc ghép mô.
• Dịch tễ học: Nghiên cứu tính đa hình MHC có thể cung cấp thông tin về lịch sử tiến hóa của quần thể và khả năng kháng bệnh. Sự phân bố tần số alen MHC có thể phản ánh áp lực chọn lọc từ các mầm bệnh trong quá khứ.
• Bệnh tự miễn: Một số alen MHC có liên quan đến nguy cơ mắc các bệnh tự miễn, trong đó hệ thống miễn dịch tấn công nhầm các mô của chính cơ thể. Tuy nhiên, mối liên hệ này thường phức tạp và có thể liên quan đến nhiều yếu tố di truyền và môi trường khác.

Ví dụ

Ở người, phức hợp MHC được gọi là HLA (Human Leukocyte Antigen). Các gen HLA-A, HLA-B và HLA-C mã hóa cho MHC lớp I, trong khi HLA-DP, HLA-DQ và HLA-DR mã hóa cho MHC lớp II. Mỗi gen này có hàng trăm alen khác nhau, tạo ra sự đa dạng đáng kể trong quần thể người. Sự đa dạng này làm cho việc tìm kiếm người cho phù hợp trong ghép tạng trở nên thách thức.

Kết luận

Tính đa hình của MHC là một đặc điểm quan trọng của hệ thống miễn dịch thích nghi. Nó đóng vai trò quan trọng trong khả năng của cơ thể để chống lại nhiễm trùng, ảnh hưởng đến kết quả ghép mô và có liên quan đến sự phát triển của các bệnh tự miễn. Việc hiểu rõ tính đa hình MHC là rất quan trọng đối với sự phát triển của các liệu pháp miễn dịch và chiến lược y tế công cộng.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tính đa hình MHC

Ngoài các cơ chế tạo ra tính đa hình MHC đã đề cập, một số yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến sự phân bố và tần suất của các alen MHC trong quần thể:

• Áp lực chọn lọc của mầm bệnh: Như đã đề cập, mầm bệnh tạo ra áp lực chọn lọc mạnh mẽ lên các gen MHC. Các alen MHC có khả năng trình diện peptide từ mầm bệnh phổ biến sẽ được chọn lọc tích cực, dẫn đến tần suất cao hơn trong quần thể. Ví dụ, các quần thể từng trải qua dịch bệnh lớn có thể có tần suất alen MHC nhất định cao hơn so với các quần thể khác.
• Trôi dạt di truyền: Sự thay đổi ngẫu nhiên tần số alen trong quần thể nhỏ (hay còn gọi là hiệu ứng người sáng lập) có thể ảnh hưởng đến tính đa hình MHC. Một số alen có thể bị mất đi hoặc trở nên phổ biến hơn do ngẫu nhiên, chứ không phải do chọn lọc tự nhiên.
• Dòng gen: Sự di chuyển của các cá thể giữa các quần thể có thể dẫn đến sự trao đổi các alen MHC, làm tăng hoặc giảm tính đa hình tùy thuộc vào sự khác biệt di truyền giữa các quần thể. Sự di cư có thể đưa các alen MHC mới vào quần thể hoặc làm đồng nhất tần số alen giữa các quần thể.
• Giao phối không ngẫu nhiên: Lựa chọn bạn tình dựa trên kiểu gen MHC có thể ảnh hưởng đến tần số alen trong quần thể. Ví dụ, một số loài động vật có xu hướng chọn bạn tình có kiểu gen MHC khác biệt, được cho là để tăng tính đa hình MHC ở con cái và khả năng chống lại bệnh tật.

Ứng dụng của nghiên cứu tính đa hình MHC

Nghiên cứu tính đa hình MHC có nhiều ứng dụng quan trọng trong y sinh học và sinh học tiến hóa:

• Phát triển vắc-xin: Hiểu biết về tính đa hình MHC có thể giúp thiết kế vắc-xin hiệu quả hơn bằng cách nhắm mục tiêu các alen MHC phổ biến trong quần thể. Vắc-xin dựa trên peptide cần phải được trình diện bởi các phân tử MHC để kích hoạt phản ứng miễn dịch hiệu quả.
• Chẩn đoán và điều trị bệnh: Tính đa hình MHC có liên quan đến nguy cơ mắc một số bệnh, bao gồm cả bệnh tự miễn và bệnh truyền nhiễm. Nghiên cứu tính đa hình MHC có thể giúp chẩn đoán và điều trị các bệnh này hiệu quả hơn. Xác định các alen MHC liên quan đến bệnh có thể giúp dự đoán nguy cơ mắc bệnh và cá nhân hóa phương pháp điều trị.
• Bảo tồn động vật hoang dã: Đánh giá tính đa hình MHC có thể giúp đánh giá sức khỏe di truyền của quần thể động vật hoang dã và phát triển các chiến lược bảo tồn hiệu quả. Quần thể có tính đa hình MHC thấp có thể dễ bị tổn thương hơn trước dịch bệnh.
• Nghiên cứu nhân chủng học: Tính đa hình MHC có thể cung cấp thông tin về lịch sử di cư và quan hệ họ hàng giữa các quần thể người. Sự phân bố địa lý của các alen MHC có thể phản ánh các kiểu di cư trong quá khứ.

Phương pháp nghiên cứu tính đa hình MHC

Một số phương pháp được sử dụng để nghiên cứu tính đa hình MHC bao gồm:

• PCR-SSO (Polymerase Chain Reaction – Sequence Specific Oligonucleotides): Kỹ thuật này sử dụng các đoạn oligonucleotide đặc hiệu để khuếch đại và xác định các alen MHC cụ thể.
• PCR-SSP (Polymerase Chain Reaction – Sequence Specific Primers): Tương tự như PCR-SSO, kỹ thuật này sử dụng các đoạn mồi đặc hiệu để khuếch đại các alen MHC.
• Sắp xếp gen (Sequencing): Sắp xếp trực tiếp các gen MHC cho phép xác định chính xác các alen MHC, bao gồm cả các alen hiếm hoặc mới.

• Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001.
• Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th edition. Philadelphia: Elsevier; 2018.
• Klein J, Sato A. The HLA System. First of Two Parts. N Engl J Med. 2000 Sep 7;343(10):702-9.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài đột biến điểm và tái tổ hợp gen, còn cơ chế nào khác góp phần vào tính đa hình của MHC?

Trả lời: Chuyển đổi gen (gene conversion) là một cơ chế khác. Đoạn DNA ngắn của một alen MHC có thể được “sao chép và dán” vào một alen MHC khác, tạo ra một alen mới với sự kết hợp của các đoạn từ cả hai alen ban đầu. Cơ chế này góp phần làm tăng sự đa dạng của các alen MHC.

Làm thế nào mà lợi thế dị hợp tử duy trì tính đa hình MHC trong quần thể?

Trả lời: Cá thể dị hợp tử có thể trình diện một phổ peptide kháng nguyên rộng hơn so với cá thể đồng hợp tử. Điều này giúp họ chống lại nhiều loại mầm bệnh hơn, tăng khả năng sống sót và sinh sản. Kết quả là, các alen MHC khác nhau được duy trì trong quần thể thay vì một alen chiếm ưu thế.

Tính đa hình MHC ảnh hưởng đến việc ghép mô như thế nào?

Trả lời: Protein MHC được hệ miễn dịch sử dụng để phân biệt giữa “bản thân” và “ngoại lai”. Nếu MHC của người cho và người nhận không tương thích, hệ miễn dịch của người nhận sẽ nhận ra mô ghép là “ngoại lai” và tấn công nó, dẫn đến thải ghép. Khả năng tương thích MHC là yếu tố quan trọng để ghép mô thành công.

Ngoài bệnh tự miễn, tính đa hình MHC còn liên quan đến những bệnh nào khác?

Trả lời: Tính đa hình MHC có liên quan đến nhiều bệnh khác, bao gồm bệnh truyền nhiễm (ví dụ: HIV, sốt rét), ung thư và một số bệnh thần kinh. Một số alen MHC có thể tăng hoặc giảm nguy cơ mắc các bệnh này.

Nghiên cứu tính đa hình MHC có thể đóng góp như thế nào vào việc phát triển các liệu pháp miễn dịch mới?

Trả lời: Hiểu biết về tính đa hình MHC có thể giúp thiết kế các liệu pháp miễn dịch cá nhân hóa, nhắm mục tiêu các alen MHC cụ thể. Ví dụ, vắc-xin có thể được thiết kế để kích hoạt phản ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn ở những người mang các alen MHC nhất định. Nghiên cứu tính đa hình MHC cũng có thể giúp phát triển các liệu pháp ức chế miễn dịch mới để điều trị các bệnh tự miễn và ngăn ngừa thải ghép.