Tổng hợp bất đối xứng (Asymmetric synthesis/Enantioselective synthesis/Stereoselective synthesis)

Các khái niệm quan trọng

Dưới đây là một số khái niệm quan trọng liên quan đến tổng hợp bất đối xứng:

• Chiral: Một phân tử được coi là chiral nếu nó không thể chồng khít lên ảnh phản chiếu của nó trong gương. Các phân tử chiral tồn tại dưới dạng các cặp enantiomer.
• Enantiomer: Hai đồng phân lập thể là ảnh phản chiếu trong gương của nhau nhưng không thể chồng khít lên nhau. Chúng có các tính chất vật lý giống nhau, ngoại trừ khả năng quay mặt phẳng ánh sáng phân cực.
• Diastereomer: Các đồng phân lập thể không phải là enantiomer. Chúng có các tính chất vật lý khác nhau.
• Lập thể chọn lọc (Stereoselective): Một phản ứng hóa học tạo ra ưu tiên một đồng phân lập thể so với các đồng phân khác.
• Enantioselective: Một phản ứng hóa học tạo ra ưu tiên một enantiomer so với enantiomer kia.
• Độ enantiomer dư thừa (ee): Một thước đo độ tinh khiết quang học. Nó được tính bằng:
  $ee = \frac{|[R] – [S]|}{[R] + [S]} \times 100%$
  trong đó [R] và [S] là nồng độ của enantiomer R và S. Giá trị ee càng cao, độ tinh khiết quang học của sản phẩm càng cao.

Phương pháp tổng hợp bất đối xứng

Có nhiều phương pháp khác nhau để đạt được tổng hợp bất đối xứng, bao gồm:

• Sử dụng chất xúc tác chiral: Đây là phương pháp phổ biến nhất. Các chất xúc tác chiral có thể là các phức kim loại chuyển tiếp hoặc các phân tử hữu cơ nhỏ. Chúng hoạt động bằng cách tạo ra các trạng thái chuyển tiếp diastereomeric, trong đó một trạng thái chuyển tiếp được ưu tiên hơn, dẫn đến sự hình thành ưu tiên của một enantiomer. Ví dụ: xúc tác Sharpless asymmetric epoxidation, xúc tác Noyori asymmetric hydrogenation.
• Sử dụng chất nền chiral (Chiral pool synthesis): Phương pháp này sử dụng các hợp chất chiral có sẵn trong tự nhiên (ví dụ: axit amin, đường) làm vật liệu khởi đầu để tổng hợp các phân tử chiral phức tạp hơn. Ưu điểm của phương pháp này là tận dụng được nguồn chiral có sẵn, tuy nhiên, sự lựa chọn sản phẩm bị giới hạn bởi nguồn nguyên liệu.
• Sử dụng chất trợ chiral (Chiral auxiliary): Một nhóm chiral được gắn vào chất nền để điều khiển lập thể của phản ứng. Sau phản ứng, chất trợ chiral được loại bỏ. Phương pháp này cho phép kiểm soát lập thể tốt, nhưng yêu cầu thêm bước gắn và loại bỏ chất trợ.
• Phân giải động học (Kinetic resolution): Phương pháp này dựa trên sự khác biệt về tốc độ phản ứng của hai enantiomer với một chất phản ứng chiral. Phương pháp này thường chỉ đạt được tối đa 50% hiệu suất lý thuyết cho enantiomer mong muốn.
• Tổng hợp bất đối xứng enzyme: Sử dụng enzyme để xúc tác cho các phản ứng tổng hợp bất đối xứng. Ưu điểm của phương pháp này là tính chọn lọc cao và điều kiện phản ứng ôn hòa, tuy nhiên, phạm vi chất nền có thể bị hạn chế.

Ứng dụng của tổng hợp bất đối xứng

Tổng hợp bất đối xứng có tầm quan trọng rất lớn trong nhiều lĩnh vực, bao gồm:

• Dược phẩm: Nhiều loại thuốc là chiral, và thường chỉ một enantiomer có hoạt tính sinh học mong muốn. Việc tổng hợp enantiomer mong muốn là rất quan trọng để giảm thiểu tác dụng phụ tiềm ẩn của enantiomer không mong muốn.
• Nông dược: Tương tự như dược phẩm, nhiều loại thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ là chiral.
• Khoa học vật liệu: Tổng hợp bất đối xứng được sử dụng để tạo ra các vật liệu chiral với các tính chất quang học và điện tử độc đáo.
• Hương liệu và thực phẩm: Một số phân tử chiral có mùi vị và hương thơm khác nhau.

Ví dụ minh họa

Để hiểu rõ hơn về tổng hợp bất đối xứng, hãy xem xét ví dụ về phản ứng cộng Michael bất đối xứng:

Một nucleophile chiral, ví dụ như enolat được tạo ra từ một hợp chất carbonyl chiral, có thể tấn công một chất nhận Michael, chẳng hạn như một enone, theo kiểu enantioselective. Sự có mặt của chất xúc tác chiral hoặc chất trợ chiral có thể điều khiển lập thể của phản ứng, dẫn đến sự hình thành ưu tiên của một enantiomer của sản phẩm cộng Michael.

Phản ứng giả định:

$R_1-CH_2-C(=O)-R_2 + CH_2=CH-C(=O)-R_3 \xrightarrow[\text{Chất xúc tác chiral}]{\text{Bazơ}} R_1-CH_2-CH(R_2)-CH_2-CH_2-C(=O)-R_3$

Trong đó, sự hình thành một đồng phân lập thể của sản phẩm được ưu tiên hơn so với các đồng phân khác nhờ chất xúc tác chiral. Cần lưu ý rằng phản ứng trên chỉ là một ví dụ đơn giản, và điều kiện phản ứng cụ thể sẽ phụ thuộc vào chất nền và chất xúc tác được sử dụng.

Những thách thức và xu hướng phát triển

Mặc dù tổng hợp bất đối xứng đã đạt được nhiều tiến bộ đáng kể, vẫn còn một số thách thức cần được giải quyết:

• Phát triển các phương pháp tổng hợp enantioselective mới: Việc tìm kiếm các chất xúc tác và phương pháp mới, hiệu quả hơn và có tính chọn lọc cao hơn là một mục tiêu quan trọng. Đặc biệt, việc phát triển các phương pháp xúc tác cho phép tổng hợp nhiều loại sản phẩm chiral khác nhau với độ ee cao đang được quan tâm.
• Tổng hợp các phân tử chiral phức tạp: Ứng dụng tổng hợp bất đối xứng cho việc tổng hợp các phân tử có cấu trúc phức tạp, chẳng hạn như các sản phẩm tự nhiên, vẫn là một thách thức. Việc kiểm soát lập thể ở nhiều trung tâm chiral trong cùng một phân tử đòi hỏi các chiến lược tổng hợp tinh vi.
• Phát triển các phương pháp bền vững: Việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp bất đối xứng thân thiện với môi trường, sử dụng ít dung môi độc hại và tạo ra ít chất thải đang ngày càng được quan tâm. Các phương pháp xúc tác, sử dụng nước làm dung môi, và các quy trình tổng hợp dòng chảy liên tục là những hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn.

Một số xu hướng phát triển hiện nay bao gồm:

• Xúc tác organocatalysis: Sử dụng các phân tử hữu cơ nhỏ làm chất xúc tác chiral. Ưu điểm của phương pháp này là chất xúc tác organocatalyst thường rẻ, dễ điều chế và ít độc hại hơn so với các phức kim loại.
• Xúc tác photoredox: Kết hợp xúc tác với phản ứng quang hóa để tạo ra các phản ứng enantioselective mới. Phương pháp này cho phép tiếp cận các trạng thái kích thích và mở ra khả năng cho các biến đổi hóa học mới.
• Xúc tác enzyme và xúc tác sinh học: Sử dụng enzyme hoặc tế bào để xúc tác các phản ứng tổng hợp bất đối xứng. Ưu điểm của phương pháp này là tính chọn lọc cao và điều kiện phản ứng ôn hòa, đồng thời góp phần vào hóa học xanh.
• Tổng hợp dòng chảy (Flow synthesis): Thực hiện phản ứng tổng hợp bất đối xứng trong hệ thống dòng chảy liên tục. Phương pháp này cho phép kiểm soát chính xác các thông số phản ứng, tăng cường hiệu quả và dễ dàng mở rộng quy mô.