Tổng hợp chọn lọc diastereo (Diastereoselective Synthesis)

Tổng hợp chọn lọc diastereo (Diastereoselective Synthesis) là một loại phản ứng hóa học trong đó một hoặc nhiều diastereomer mới được hình thành ưu tiên hơn các diastereomer khác có thể có. Nói cách khác, phản ứng tạo ra một hỗn hợp các sản phẩm diastereomer, nhưng một hoặc một số diastereomer chiếm ưu thế về tỉ lệ. Mức độ chọn lọc được định lượng bằng sự dư thừa diastereomer (diastereomeric excess, de), được tính bằng công thức: $de = \frac{[D_1] – [D_2]}{[D_1] + [D_2]]} \times 100\%$, trong đó $[D_1]$ và $[D_2]$ là nồng độ (hoặc lượng) của hai diastereomer.

Diastereomer là gì?

Để hiểu tổng hợp chọn lọc diastereo, trước hết cần hiểu diastereomer là gì. Diastereomer là các đồng phân lập thể (stereoisomer) không phải là hình ảnh phản chiếu của nhau qua gương. Chúng khác với đồng phân đối quang (enantiomer) là những đồng phân lập thể đối xứng nhau qua gương. Diastereomer có các tính chất vật lý và hóa học khác nhau. Ví dụ, chúng có thể có nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ sôi, độ tan và hoạt tính sinh học khác nhau.

Đồng phân Diastereomer (tiếp)

Chúng là các isomer có cùng công thức phân tử và liên kết giữa các nguyên tử, nhưng khác nhau về sự sắp xếp không gian ba chiều và không là ảnh phản chiếu đối xứng của nhau qua gương. Ví dụ, các hợp chất có hai hoặc nhiều trung tâm lập thể (trung tâm bất đối xứng) thường có các diastereomer. Điều quan trọng cần phân biệt là diastereomer khác với enantiomer (đồng phân đối quang). Enantiomer là cặp đồng phân lập thể đối xứng nhau qua gương, còn diastereomer thì không.

Sự dư thừa diastereomer (de)

Sự dư thừa diastereomer (de) thể hiện mức độ chọn lọc của phản ứng. Nó được tính bằng phần trăm chênh lệch giữa phần trăm của diastereomer chính và phần trăm của diastereomer phụ. Công thức tính de như sau:

$de = \frac{|[diastereomer \ chính] – [diastereomer \ phụ]| }{[diastereomer \ chính] + [diastereomer \ phụ]} \times 100\%$

Một giá trị de cao cho thấy phản ứng có tính chọn lọc diastereomer cao, nghĩa là một diastereomer được tạo thành với lượng lớn hơn đáng kể so với các diastereomer khác.

Cơ chế của tổng hợp chọn lọc diastereo

Tính chọn lọc diastereo trong phản ứng hóa học thường phát sinh từ sự kiểm soát lập thể. Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc diastereo bao gồm:

Sự hiện diện của các nhóm thế cồng kềnh: Các nhóm thế cồng kềnh có thể cản trở một phía của phân tử, dẫn đến việc chất phản ứng ưu tiên tấn công từ phía đối diện, tạo ra một diastereomer ưu thế.
Kiểm soát chelat (chelation control): Một phối tử có thể liên kết với cả chất phản ứng và chất xúc tác (nếu có), tạo ra một phức chất trung gian ổn định và hướng phản ứng theo một cách chọn lọc diastereo cụ thể. Hiệu ứng chelat thường xảy ra khi có các nguyên tử có cặp electron tự do (như O, N) có khả năng tạo liên kết phối trí với kim loại.
Sử dụng chất xúc tác bất đối xứng: Các chất xúc tác bất đối xứng (thường là các hợp chất cơ kim hoặc enzyme) có thể tạo ra môi trường bất đối xứng xung quanh trung tâm phản ứng, dẫn đến việc hình thành ưu tiên một diastereomer.
Hiệu ứng lập thể của nhóm thế có sẵn: Sự sắp xếp không gian của các nhóm thế hiện có trong phân tử chất nền cũng có thể ảnh hưởng đến cách chất phản ứng tiếp cận và do đó ảnh hưởng đến tính chọn lọc diastereo. Điều này thường được gọi là “ảnh hưởng của nhóm thế lân cận” (neighboring group effect).
Tương tác giữa các chất phản ứng: Trong một số trường hợp, tương tác giữa các chất phản ứng (ví dụ: liên kết hydro) có thể dẫn đến sự hình thành ưu tiên của một diastereomer nhất định.

Ứng dụng của tổng hợp chọn lọc diastereo

Tổng hợp chọn lọc diastereo là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong tổng hợp các phân tử phức tạp như sản phẩm tự nhiên và dược phẩm. Nó cho phép các nhà hóa học tổng hợp có chọn lọc các diastereomer mong muốn, giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn và đơn giản hóa quá trình tinh chế. Ví dụ, trong tổng hợp một loại thuốc, việc kiểm soát tính chọn lọc diastereo là rất quan trọng vì các diastereomer khác nhau có thể có hoạt tính sinh học khác nhau, thậm chí một số có thể gây hại.

Tóm lại: ( Đoạn kết luận này được giữ nguyên theo yêu cầu của bạn)

Tổng hợp chọn lọc diastereo là một chiến lược quan trọng trong hóa học hữu cơ cho phép tổng hợp các phân tử phức tạp một cách hiệu quả và có chọn lọc. Việc hiểu các yếu tố ảnh hưởng đến tính chọn lọc diastereo là điều cần thiết để thiết kế và thực hiện các phản ứng tổng hợp hiệu quả.

Các loại phản ứng chọn lọc diastereo

Một số loại phản ứng thường thể hiện tính chọn lọc diastereo bao gồm:

Phản ứng cộng vào liên kết đôi: Ví dụ, phản ứng cộng của một nucleophile vào aldehyde hoặc ketone α,β-không no có thể dẫn đến sự hình thành hai diastereomer mới, *syn* và *anti*. Tính chọn lọc diastereo trong những phản ứng này thường được kiểm soát bởi hiệu ứng lập thể của các nhóm thế trên chất nền và/hoặc tác nhân nucleophile.
Phản ứng aldol: Phản ứng aldol, đặc biệt là phiên bản bất đối xứng xúc tác, là một ví dụ mạnh mẽ về tổng hợp chọn lọc diastereo. Việc lựa chọn chất xúc tác thích hợp có thể dẫn đến việc hình thành có chọn lọc một trong bốn diastereomer có thể có. Sự chọn lọc *syn*/*anti* trong phản ứng aldol cũng phụ thuộc vào bản chất của các nhóm thế trên enolate và aldehyde.
Phản ứng Diels-Alder: Phản ứng Diels-Alder, một phản ứng [4+2] cycloaddition, cũng có thể cho thấy tính chọn lọc diastereo cao. Sự sắp xếp không gian của dienophile và diene có thể ảnh hưởng đến sự hình thành ưu tiên của *endo* hoặc *exo* diastereomer. Tính chọn lọc này thường được giải thích bằng các tương tác orbital thứ cấp trong trạng thái chuyển tiếp.
Epoxidation: Phản ứng epoxidation của alken có thể tạo ra hai diastereomer epoxide khác nhau nếu alken được thế không đối xứng. Việc sử dụng các tác nhân oxy hóa chiral (ví dụ: Sharpless epoxidation) có thể dẫn đến epoxidation enantio- và diastereoselective, tạo ra một epoxide duy nhất.
Hydrogen hóa bất đối xứng: Phản ứng hydrogen hóa các liên kết đôi C=C, C=O, C=N có thể tạo ra các trung tâm bất đối xứng mới. Việc sử dụng các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp với các phối tử chiral có thể kiểm soát cả tính chọn lọc enantio và diastereo.
Các phản ứng vòng hóa: Nhiều phản ứng vòng hóa, đặc biệt là các phản ứng tạo vòng lớn, có thể dẫn đến sự hình thành của nhiều diastereomer. Việc kiểm soát cấu hình của các trung tâm lập thể trong quá trình đóng vòng là rất quan trọng để đạt được tính chọn lọc diastereo.

Ví dụ minh họa

Một ví dụ đơn giản về tổng hợp chọn lọc diastereo là phản ứng cộng của $HCN$ vào benzaldehyde. Phản ứng này, nếu không có xúc tác, tạo ra một hỗn hợp racemic của hai enantiomer. Tuy nhiên nếu ta thay benzaldehyde bằng một aldehyde có sẵn một trung tâm bất đối xứng, phản ứng cộng HCN sẽ tạo thành hỗn hợp của các diastereomer. Ví dụ, nếu phản ứng được thực hiện với sự hiện diện của một chất xúc tác chiral, một diastereomer có thể được hình thành ưu tiên hơn, làm tăng de của sản phẩm.

Lưu ý:

Enantioselective: Chọn lọc tạo ra một đồng phân đối quang (enantiomer).
Diastereoselective: Chọn lọc tạo ra một đồng phân không đối quang (diastereomer).
Một phản ứng có thể đồng thời enantioselective và diastereoselective.

So sánh với tổng hợp enantioselective

Tổng hợp chọn lọc diastereo liên quan đến việc hình thành ưu tiên của một diastereomer, trong khi tổng hợp enantioselective liên quan đến việc hình thành ưu tiên của một enantiomer. Cả hai đều là những khái niệm quan trọng trong hóa học bất đối xứng, nhưng chúng nhắm đến các loại stereoisomer khác nhau. Một phản ứng có thể vừa chọn lọc diastereo vừa chọn lọc enantio, dẫn đến việc hình thành ưu tiên của một stereoisomer duy nhất (tức là chỉ tạo ra 1 trong số các đồng phân lập thể có thể có).

Tóm tắt về Tổng hợp chọn lọc diastereo

Tổng hợp chọn lọc diastereo là một công cụ thiết yếu trong hóa học hữu cơ hiện đại, cho phép các nhà hóa học xây dựng các phân tử phức tạp một cách có kiểm soát và hiệu quả. Khái niệm cốt lõi nằm ở việc ưu tiên hình thành một hoặc một số diastereomer trong một phản ứng hóa học, trái ngược với việc tạo ra hỗn hợp đồng đều của tất cả các diastereomer có thể. Sự dư thừa diastereo (de) định lượng mức độ chọn lọc này, cung cấp một thước đo hiệu quả của phản ứng.

Tính chọn lọc trong các phản ứng này thường bắt nguồn từ sự kiểm soát lập thể. Các yếu tố như sự hiện diện của các nhóm thế cồng kềnh, hiệu ứng chelat và việc sử dụng các chất xúc tác chiral đều đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hướng của phản ứng. Bằng cách thao tác cẩn thận các yếu tố này, các nhà hóa học có thể điều chỉnh phản ứng để tạo ra diastereomer mong muốn với độ chọn lọc cao.

Điều quan trọng là phải phân biệt tổng hợp chọn lọc diastereo với tổng hợp enantioselective. Mặc dù cả hai đều thuộc lĩnh vực hóa học bất đối xứng, nhưng trọng tâm của chúng lại khác nhau. Tổng hợp chọn lọc diastereo tập trung vào việc phân biệt giữa các diastereomer, trong khi tổng hợp enantioselective nhắm vào việc phân biệt giữa các enantiomer. Tuy nhiên, một phản ứng có thể vừa chọn lọc diastereo vừa chọn lọc enantio, dẫn đến việc tổng hợp có chọn lọc cao một stereoisomer cụ thể.

Các ứng dụng của tổng hợp chọn lọc diastereo rất rộng rãi, đặc biệt là trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm. Khả năng kiểm soát chính xác sự lập thể của một phân tử là rất quan trọng trong các lĩnh vực này, vì các diastereomer khác nhau có thể thể hiện các đặc tính sinh học khác nhau đáng kể. Do đó, nắm vững các nguyên tắc của tổng hợp chọn lọc diastereo là điều cần thiết cho bất kỳ nhà hóa học tổng hợp nào.

Tài liệu tham khảo:

Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry. Oxford University Press, 2012.
Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function. W. H. Freeman, 2018.
Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry. Springer, 2007.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài sự dư thừa diastereo (de), còn có phương pháp nào khác để định lượng tính chọn lọc diastereo trong một phản ứng?

Trả lời: Có, tỷ lệ diastereomer cũng thường được sử dụng. Tỷ lệ này đơn giản là tỷ lệ giữa lượng của các diastereomer khác nhau được hình thành trong phản ứng. Ví dụ, tỷ lệ 90:10 cho biết một diastereomer được hình thành với lượng gấp 9 lần diastereomer kia. Tuy nhiên, de vẫn là đại lượng phổ biến hơn vì nó trực tiếp biểu thị mức độ vượt trội của một diastereomer so với tất cả các diastereomer khác.

Làm thế nào để dự đoán tính chọn lọc diastereo của một phản ứng dựa trên cấu trúc của các chất phản ứng?

Trả lời: Việc dự đoán chính xác tính chọn lọc diastereo có thể phức tạp, nhưng các mô hình như mô hình Felkin-Anh và Cram’s chelation model có thể giúp dự đoán kết quả của các phản ứng cộng nucleophile vào carbonyl. Các mô hình này xem xét các tương tác lập thể và hiệu ứng chelat để dự đoán diastereomer nào sẽ được ưu tiên hình thành. Tuy nhiên, các yếu tố khác như dung môi và nhiệt độ cũng có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc. Mô hình hóa tính toán cũng có thể được sử dụng để dự đoán tính chọn lọc diastereo.

Cho ví dụ về một phản ứng chọn lọc diastereo được sử dụng trong tổng hợp toàn phần của một sản phẩm tự nhiên.

Trả lời: Phản ứng aldol bất đối xứng Evans được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp toàn phần các sản phẩm tự nhiên. Phản ứng này sử dụng một chất phụ trợ chiral để kiểm soát tính chọn lọc diastereo của phản ứng aldol, cho phép tổng hợp có chọn lọc các syn hoặc anti aldol. Một ví dụ cụ thể là việc sử dụng phản ứng aldol Evans trong tổng hợp toàn phần của discodermolide, một chất ức chế mạnh của sự tăng sinh tế bào.

Sự khác biệt giữa điều khiển động học và điều khiển nhiệt động lực học trong tổng hợp chọn lọc diastereo là gì?

Trả lời: Trong điều khiển động học, diastereomer hình thành nhanh hơn (thường là sản phẩm có năng lượng hoạt hóa thấp hơn) là sản phẩm chính, ngay cả khi nó không phải là sản phẩm ổn định nhất về mặt nhiệt động lực học. Điều khiển động học thường được quan sát ở nhiệt độ thấp và thời gian phản ứng ngắn. Trong điều khiển nhiệt động lực học, sản phẩm ổn định nhất về mặt nhiệt động lực học (thường là sản phẩm có năng lượng tự do thấp hơn) là sản phẩm chính, bất kể tốc độ hình thành của nó. Điều khiển nhiệt động lực học thường được quan sát ở nhiệt độ cao và thời gian phản ứng dài. Sự lựa chọn giữa điều khiển động học và nhiệt động lực học có thể được sử dụng để điều chỉnh tính chọn lọc diastereo của phản ứng.

Ngoài chất xúc tác chiral, còn có chiến lược nào khác để đạt được tính chọn lọc diastereo?

Trả lời: Có, một số chiến lược khác có thể được sử dụng. Ví dụ, việc sử dụng các chất phụ trợ chiral, như trong phản ứng aldol Evans, có thể dẫn đến tính chọn lọc diastereo cao. Ngoài ra, các yếu tố lập thể nội tại của chất nền, chẳng hạn như sự hiện diện của các nhóm thế cồng kềnh, cũng có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc diastereo của phản ứng. Việc lựa chọn dung môi và nhiệt độ thích hợp cũng có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tính chọn lọc diastereo.

Một số điều thú vị về Tổng hợp chọn lọc diastereo

Từ “diastereo” xuất phát từ tiếng Hy Lạp dia (xuyên qua, giữa) và stereos (rắn). Điều này phản ánh sự khác biệt về sự sắp xếp không gian của các nguyên tử trong các diastereomer.

Việc tách các diastereomer thường dễ dàng hơn so với việc tách các enantiomer. Điều này là do diastereomer có các tính chất vật lý khác nhau, chẳng hạn như điểm nóng chảy, điểm sôi và độ hòa tan, cho phép sử dụng các kỹ thuật tách thông thường như kết tinh và sắc ký.

Tổng hợp chọn lọc diastereo có thể được sử dụng để tạo ra các trung tâm chiral mới từ các trung tâm chiral hiện có. Quá trình này, được gọi là cảm ứng bất đối xứng, là một công cụ mạnh mẽ để xây dựng các phân tử phức tạp với độ phức tạp lập thể cao.

Một số phản ứng chọn lọc diastereo được đặt tên theo các nhà khoa học đã phát hiện ra hoặc phát triển chúng. Ví dụ, phản ứng aldol bất đối xứng Mukaiyama và phản ứng allyl hóa Brown là những ví dụ điển hình.

Tính chọn lọc diastereo có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm nhiệt độ, dung môi và bản chất của các chất phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được mức độ chọn lọc mong muốn.

Trong một số trường hợp, tính chọn lọc diastereo có thể được đảo ngược bằng cách thay đổi các điều kiện phản ứng. Điều này cho phép các nhà hóa học tiếp cận các diastereomer khác nhau từ cùng một chất ban đầu.

Nghiên cứu về tổng hợp chọn lọc diastereo vẫn đang được tiến hành tích cực, với những tiến bộ mới được báo cáo thường xuyên. Những tiến bộ này đang mở ra những con đường mới để tổng hợp các phân tử phức tạp với độ chính xác và hiệu quả cao hơn.