Tổng hợp chọn lọc lập thể (Stereoselective Synthesis)

Mức độ ưu tiên này được định lượng bằng độ dư thừa đối quang (enantiomeric excess, ee) đối với các phản ứng chọn lọc đối quang và độ dư thừa phân tử mạch (diastereomeric excess, de) đối với các phản ứng chọn lọc phân tử mạch. Các giá trị ee và de càng cao thể hiện tính chọn lọc lập thể càng lớn.

Có thể phân loại tổng hợp chọn lọc lập thể thành các loại chính sau:

• Đối quang chọn lọc (Enantioselective): Phản ứng ưu tiên tạo ra một đồng phân đối quang (enantiomer) so với đồng phân đối quang còn lại. Ví dụ, nếu một phản ứng tạo ra hai đồng phân đối quang R và S, và R được tạo ra với 90% và S chỉ được tạo ra với 10%, thì phản ứng đó có tính chọn lọc đối quang cao, với ee = 80%.
• Phân tử mạch chọn lọc (Diastereoselective): Phản ứng ưu tiên tạo ra một hoặc một số đồng phân lập thể không đối quang (diastereomer) so với các đồng phân lập thể không đối quang khác. Ví dụ, nếu một phản ứng có thể tạo ra bốn diastereomer, nhưng chỉ hai trong số đó được hình thành với số lượng đáng kể, thì phản ứng đó có tính chọn lọc phân tử mạch.
• Chọn lọc mặt đối quang (Enantioface selective) và chọn lọc mặt phân tử mạch (Diastereoface selective): Mô tả sự ưu tiên của một tác nhân phản ứng (thường là nucleophile hoặc electrophile) đối với một mặt cụ thể của một phân tử tiền chưởng (prochiral). Ví dụ, trong phản ứng cộng nucleophile vào nhóm carbonyl tiền chưởng, nucleophile có thể tấn công từ mặt *Re* hoặc mặt *Si*, dẫn đến các sản phẩm lập thể khác nhau. Sự chọn lọc mặt này có thể được coi là trường hợp đặc biệt của tính chọn lọc đối quang hoặc phân tử mạch.

Tầm quan trọng và các yếu tố ảnh hưởng

Tổng hợp chọn lọc lập thể đóng vai trò then chốt trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong hóa dược. Các đồng phân lập thể khác nhau của cùng một phân tử thường có hoạt tính sinh học rất khác nhau. Ví dụ, một đồng phân đối quang có thể là một loại thuốc hiệu quả, trong khi đồng phân đối quang kia lại không có hoạt tính hoặc thậm chí độc hại.

Tính chọn lọc lập thể của một phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

• Chất xúc tác: Chất xúc tác bất đối (chiral catalyst) có thể được sử dụng để “hướng” phản ứng ưu tiên tạo ra một đồng phân lập thể cụ thể. Chất xúc tác bất đối tạo ra một môi trường bất đối xung quanh trung tâm phản ứng, làm cho một con đường phản ứng (dẫn đến một đồng phân lập thể) có năng lượng hoạt hóa thấp hơn so với các con đường khác.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng có thể ảnh hưởng đến tốc độ tương đối của các quá trình dẫn đến các đồng phân lập thể khác nhau. Thay đổi nhiệt độ có thể làm thay đổi tỉ lệ sản phẩm, do đó ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể.
• Dung môi: Bản chất của dung môi có thể ảnh hưởng đến trạng thái chuyển tiếp của phản ứng và do đó ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể. Dung môi có thể tương tác khác nhau với các chất phản ứng và các trạng thái chuyển tiếp, dẫn đến sự khác biệt về năng lượng và ảnh hưởng đến tính chọn lọc.
• Cấu trúc của chất phản ứng: Các nhóm thế cồng kềnh (steric bulk) gần trung tâm phản ứng có thể cản trở không gian (steric hindrance) đối với một hướng tấn công của tác nhân, dẫn đến tính chọn lọc lập thể. Nhóm thế lớn có thể “che chắn” một mặt của phân tử, khiến cho tác nhân phản ứng ưu tiên tấn công từ phía đối diện.
• Phụ gia (Additives): Việc thêm các phụ gia bất đối, không tham gia trực tiếp vào phản ứng, nhưng có thể tương tác với chất xúc tác, chất phản ứng hoặc trạng thái chuyển tiếp, cũng có thể cải thiện đáng kể tính chọn lọc lập thể.

Ví dụ:

Phản ứng Sharpless asymmetric epoxidation là một ví dụ điển hình về phản ứng chọn lọc đối quang, sử dụng chất xúc tác bất đối (phức của titanium với diethyl tartrate) để oxy hóa ancol allylic thành epoxy ancol với độ chọn lọc đối quang cao.

(Đây là đoạn văn kết luận, tôi sẽ giữ nguyên như bạn yêu cầu)

Tóm lại, tổng hợp chọn lọc lập thể là một công cụ mạnh mẽ cho phép các nhà hóa học tổng hợp các phân tử phức tạp với độ chính xác lập thể cao, có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển thuốc, vật liệu và các lĩnh vực khác.

Các phương pháp đạt được tính chọn lọc lập thể và Ứng dụng

Có nhiều chiến lược khác nhau để đạt được tính chọn lọc lập thể trong tổng hợp hữu cơ. Một số phương pháp phổ biến bao gồm:

• Sử dụng chất phụ trợ bất đối (Chiral auxiliary): Một nhóm chức bất đối (thường là một nhóm lớn, đã biết cấu hình tuyệt đối) được gắn tạm thời vào chất nền (substrate) để “hướng” phản ứng diễn ra theo một cách lập thể cụ thể. Sau phản ứng, chất phụ trợ này được loại bỏ để thu được sản phẩm mong muốn.
• Chất xúc tác bất đối (Chiral catalyst): Chất xúc tác bất đối có thể tương tác chọn lọc với một đồng phân đối quang hoặc một mặt của phân tử tiền chưởng, dẫn đến sự hình thành ưu tiên của một sản phẩm lập thể cụ thể. Ví dụ bao gồm các xúc tác kim loại chuyển tiếp với các phối tử (ligand) bất đối, enzyme, và các xúc tác hữu cơ (organocatalyst) bất đối.
• Chất phản ứng bất đối (Chiral reagent): Sử dụng chất phản ứng bất đối để phản ứng chọn lọc với một đồng phân đối quang hoặc một mặt của chất nền tiền chưởng. Chất phản ứng bất đối sẽ “mang” thông tin bất đối đến trung tâm phản ứng.
• Kiểm soát chất nền (Substrate control): Tính chọn lọc lập thể có thể đạt được bằng cách sử dụng bản thân chất nền để điều khiển hướng tấn công của chất phản ứng. Điều này thường liên quan đến sự hiện diện của các nhóm thế cồng kềnh hoặc các đặc điểm cấu trúc khác (ví dụ, vòng) có thể ảnh hưởng đến quá trình phản ứng, tạo ra sự khác biệt về năng lượng của các trạng thái chuyển tiếp.
• Phân giải động học (Kinetic resolution): Đây là quá trình tách một hỗn hợp racemic (hỗn hợp chứa 50% mỗi đồng phân đối quang) thành các đồng phân đối quang riêng biệt bằng cách cho hỗn hợp racemic phản ứng với một chất phản ứng bất đối (hoặc xúc tác bất đối) với tốc độ khác nhau đối với mỗi đồng phân. Một đồng phân sẽ phản ứng nhanh hơn, để lại đồng phân còn lại với độ tinh khiết quang học cao hơn.
• Kiểm soát động học so với kiểm soát nhiệt động lực học: Tính chọn lọc lập thể có thể được kiểm soát bởi động học hoặc nhiệt động lực học của phản ứng. Kiểm soát động học liên quan đến việc hình thành ưu tiên của sản phẩm được hình thành nhanh hơn (sản phẩm có năng lượng hoạt hóa thấp hơn), trong khi kiểm soát nhiệt động lực học liên quan đến việc hình thành ưu tiên của sản phẩm ổn định hơn về mặt nhiệt động lực học (sản phẩm có năng lượng thấp hơn). Việc lựa chọn điều kiện phản ứng (nhiệt độ, thời gian, dung môi…) có thể giúp kiểm soát quá trình theo hướng động học hay nhiệt động.

Ứng dụng của tổng hợp chọn lọc lập thể:

Ngoài hóa dược, tổng hợp chọn lọc lập thể còn có nhiều ứng dụng quan trọng khác, bao gồm:

• Tổng hợp các sản phẩm tự nhiên: Nhiều sản phẩm tự nhiên tồn tại dưới dạng các đồng phân lập thể cụ thể, và tổng hợp chọn lọc lập thể là cần thiết để tổng hợp các phân tử này trong phòng thí nghiệm nhằm mục đích nghiên cứu cấu trúc, hoạt tính sinh học và phát triển thuốc.
• Khoa học vật liệu: Tính chọn lọc lập thể có thể được sử dụng để tổng hợp các polyme và vật liệu khác có các tính chất vật lý và hóa học đặc biệt, ví dụ như polymer bất đối có tính chất quang học đặc biệt.
• Nông hóa học: Nhiều loại thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ và các hóa chất bảo vệ thực vật khác có hoạt tính sinh học phụ thuộc vào cấu hình lập thể của chúng. Tổng hợp chọn lọc lập thể giúp tạo ra các sản phẩm có hiệu quả cao và giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường.
• Hóa học hương liệu và thực phẩm: Nhiều chất tạo mùi và vị là các phân tử bất đối, và tính chọn lọc lập thể đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp các chất này.

Ví dụ minh họa về phản ứng phân tử mạch chọn lọc:

Phản ứng cộng nucleophile vào aldehyde hoặc ketone $R_1C(=O)R_2$ với nucleophile như $R_3MgX$ (tác nhân Grignard) có thể dẫn đến hình thành hai diastereomer, phụ thuộc vào hướng tấn công của nucleophile. Nếu $R_1$ và $R_2$ khác nhau, và hướng tấn công của $R_3^-$ được kiểm soát (ví dụ, bằng cách sử dụng một nhóm thế lớn hoặc một chất phụ trợ bất đối), ta có thể ưu tiên tạo ra một diastereomer so với diastereomer còn lại. Phản ứng Aldol cũng là một ví dụ điển hình.

• Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced Organic Chemistry: Part B: Reactions and Synthesis. Springer.
• Eliel, E. L., & Wilen, S. H. (1994). Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley.
• Clayden, J., Greeves, N., Warren, S., & Wothers, P. (2001). Organic Chemistry. Oxford University Press.

Câu hỏi và Giải đáp

Sự khác biệt chính giữa tính đối quang chọn lọc và phân tử hạch chọn lọc là gì?