Tổng hợp pyrrole Knorr (Knorr pyrrole synthesis)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng diễn ra qua nhiều bước, có thể được tóm tắt như sau:

1. Hình thành Imine: α-amino ketone phản ứng với nhóm carbonyl của hợp chất 1,3-dicarbonyl để tạo thành một imine.

$R^1-CO-CH_2-NH_2 + R^2-CO-CH_2-COOR^3 \longrightarrow R^1-C(=NH)-CH_2 + R^2-CO-CH_2-COOR^3 \longrightarrow R^1-C(CH_2)-N=C(CH_2COOR^3)-R^2 + H_2O$

2. Tautome hóa thành Enamine: Imine tautome hóa thành enamine.

$R^1-C(CH_2)-N=C(CH_2COOR^3)-R^2 \longrightarrow R^1-C(CH_2)=N-CH(COOR^3)-R^2 \longrightarrow R^1-CO-CH=C(NH-CH_2-COOR^3)-R^2$

3. Vòng hóa: Enamine tấn công nhóm carbonyl còn lại trong phân tử, tạo thành vòng pyrrole. Đây là một bước đóng vòng nucleophin.

$R^1-CO-CH=C(NH-CH_2-COOR^3)-R^2 \longrightarrow$ vòng pyrrole $+ H_2O$
(Ở bước này nên bổ sung hình ảnh minh hoạ cơ chế đóng vòng để dễ hình dung)

4. Tautome hóa: Pyrrole được tạo thành ban đầu ở dạng enol sau đó tautome hóa thành dạng keto (pyrrole) tạo thành sản phẩm cuối cùng. (Cần lưu ý rằng dạng keto của pyrrole thường ổn định hơn dạng enol)

Việc sử dụng môi trường axit xúc tác cho cả việc hình thành imine và tautome hóa. Sự lựa chọn các chất phản ứng khác nhau (R¹, R², R³) cho phép tổng hợp được nhiều dẫn xuất pyrrole khác nhau.

Sản phẩm

Sản phẩm của tổng hợp pyrrole Knorr là một pyrrole được thế ở vị trí 1, 2, 3 và 5 (chứ không phải 1, 2, 3 và 4). Các nhóm thế R¹, R² và COOR³ xuất phát từ các chất phản ứng ban đầu. Cụ thể, R¹ ở vị trí 2, R² ở vị trí 4 và COOR³ ở vị trí 3 của vòng pyrrole.

Ví dụ:

Phản ứng giữa ethyl acetoacetate và aminoacetone tạo ra 2,4-dimethyl-3-carbethoxypyrrole (Tên gọi đúng của nhóm thế là carbethoxy chứ không phải carboxyethyl).

$CH_3COCH_2COOCH_2CH_3 + NH_2CH_2COCH_3 \longrightarrow$ 2,4-dimethyl-3-carbethoxypyrrole + $2H_2O$
(Lưu ý cân bằng phản ứng với 2 phân tử nước)

Điều kiện phản ứng

Phản ứng thường được tiến hành trong môi trường axit acetic băng hoặc axit clohydric loãng. Ngoài ra, các axit khác như axit sulfuric loãng cũng có thể được sử dụng. Nhiệt độ phản ứng thường là nhiệt độ phòng. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, có thể cần gia nhiệt nhẹ để tăng tốc độ phản ứng. Việc kiểm soát pH là quan trọng để tối ưu hóa hiệu suất phản ứng.

Ứng dụng

Tổng hợp pyrrole Knorr là một phương pháp quan trọng để tổng hợp nhiều dẫn xuất pyrrole, được sử dụng rộng rãi trong hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học, ví dụ như porphyrin, chlorin, và bacteriochlorin. Nó cũng được ứng dụng trong việc tổng hợp các thuốc nhuộm, chất cảm quang, và vật liệu tiên tiến.

Hạn chế

• Khả năng tạo hỗn hợp sản phẩm phụ: Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp các sản phẩm phụ nếu các chất đầu không được chọn lựa cẩn thận. Điều này có thể gây khó khăn cho việc tinh chế sản phẩm mong muốn.
• Tính không ổn định của α-amino ketone: α-amino ketone thường không bền và khó tổng hợp, hạn chế phạm vi ứng dụng của phản ứng. Chúng dễ dàng bị tự ngưng tụ và phân hủy.

Các biến thể và cải tiến

Để khắc phục những hạn chế của phản ứng Knorr cổ điển và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó, nhiều biến thể đã được phát triển. Mục tiêu chính của các biến thể này là cải thiện tính ổn định của α-amino ketone hoặc tìm kiếm các chất thay thế phù hợp. Một số biến thể quan trọng bao gồm:

• Sử dụng tiền chất α-amino ketone: Thay vì sử dụng trực tiếp α-amino ketone, người ta có thể sử dụng các tiền chất ổn định hơn, có thể chuyển đổi thành α-amino ketone in situ trong điều kiện phản ứng. Ví dụ, oxime hoặc hydrazone của α-keto aldehyde có thể được khử in situ thành α-amino ketone.
• Phản ứng Knorr biến đổi sử dụng glycin: Glycin có thể được sử dụng như một nguồn α-amino ketone. Trong phương pháp này, glycin phản ứng với một hợp chất 1,3-dicarbonyl trong điều kiện bazơ để tạo thành một dẫn xuất pyrrole N-thế.
• Cải thiện điều kiện phản ứng: Tối ưu hóa điều kiện phản ứng cũng có thể cải thiện đáng kể hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng Knorr. Một số chiến lược bao gồm:
  • Sử dụng xúc tác axit Lewis: Các xúc tác axit Lewis, chẳng hạn như ZnCl₂ hoặc InCl₃, có thể xúc tác cho phản ứng Knorr và cải thiện hiệu suất.
  • Phản ứng trong môi trường vi sóng: Việc sử dụng bức xạ vi sóng có thể rút ngắn đáng kể thời gian phản ứng và cải thiện hiệu suất.
  • Phản ứng trên chất mang rắn: Việc thực hiện phản ứng trên chất mang rắn, chẳng hạn như silica gel hoặc alumina, có thể đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phẩm.

(Lưu ý: Phản ứng Hantzsch không phải là biến thể của phản ứng Knorr. Mặc dù cả hai phản ứng đều tạo ra các hợp chất dị vòng, nhưng cơ chế và sản phẩm của chúng khác nhau. Phản ứng Hantzsch tạo ra dihydropyridine hoặc pyridine, trong khi phản ứng Knorr tạo ra pyrrole.)

Ưu điểm của tổng hợp pyrrole Knorr

• Tính linh hoạt: Phản ứng cho phép tổng hợp một loạt các dẫn xuất pyrrole được thế bằng cách thay đổi các chất phản ứng ban đầu.
• Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ hơi cao, làm cho nó phù hợp với nhiều nhóm chức.
• Dễ dàng thực hiện: Phản ứng tương đối đơn giản để thực hiện và không yêu cầu thiết bị hoặc kỹ thuật đặc biệt.

• Knorr, L. (1884). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 17(1), 1635-1642.
• Paal, C. (1885). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 18(1), 267-271.
• Jones, R. Alan; Bean, Geoffrey P. (1977). The Chemistry of Pyrroles. Academic Press. ISBN 0-12-389750-3.
• Kleinspehn, G. G. (1955). Journal of the American Chemical Society, 77(6), 1546-1548.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao α-amino ketone lại không bền và khó tổng hợp, và điều này ảnh hưởng như thế nào đến việc ứng dụng tổng hợp pyrrole Knorr?

Trả lời: α-amino ketone không bền do khả năng tự ngưng tụ và phân hủy. Nhóm carbonyl phân cực làm cho cacbon α có tính electrophin, trong khi nhóm amino có tính base. Điều này dẫn đến khả năng phản ứng nội phân tử, tạo thành các sản phẩm phụ như imine và pyrazine. Tính không bền này gây khó khăn cho việc tổng hợp và bảo quản α-amino ketone, hạn chế việc ứng dụng tổng hợp pyrrole Knorr cổ điển.

Ngoài β-keto este, còn hợp chất 1,3-dicarbonyl nào khác có thể được sử dụng trong tổng hợp pyrrole Knorr? Cho ví dụ cụ thể.

Trả lời: Có thể sử dụng các hợp chất 1,3-dicarbonyl khác, chẳng hạn như β-diketone, β-keto aldehyde, và β-keto amide. Ví dụ, phản ứng giữa acetylacetone (một β-diketone) và aminoacetone sẽ tạo ra 2,4-dimethylpyrrole.

$CH_3COCH_2COCH_3 + NH_2CH_2COCH_3 \longrightarrow$ 2,4-dimethylpyrrole + $2H_2O$

Làm thế nào để kiểm soát tính regio chọn lọc trong tổng hợp pyrrole Knorr khi sử dụng các chất phản ứng không đối xứng?

Trả lời: Tính regio chọn lọc có thể được kiểm soát bằng cách lựa chọn cẩn thận các chất phản ứng và điều kiện phản ứng. Nếu cả α-amino ketone và hợp chất 1,3-dicarbonyl đều không đối xứng, có thể hình thành nhiều đồng phân regioisomer. Việc sử dụng các nhóm thế cồng kềnh hoặc điều chỉnh điều kiện phản ứng (như nhiệt độ, pH) có thể ảnh hưởng đến tính regio chọn lọc, ưu tiên sự hình thành một đồng phân mong muốn.

Vai trò của xúc tác axit Lewis trong tổng hợp pyrrole Knorr là gì?

Trả lời: Xúc tác axit Lewis, chẳng hạn như ZnCl2 hoặc InCl3, có thể phối trí với nhóm carbonyl của hợp chất 1,3-dicarbonyl, làm tăng tính electrophin của cacbon carbonyl. Điều này tạo điều kiện cho phản ứng tấn công nucleophin của α-amino ketone, thúc đẩy sự hình thành imine và tăng tốc phản ứng tổng thể.

So sánh và đối chiếu tổng hợp pyrrole Knorr với các phương pháp tổng hợp pyrrole khác, chẳng hạn như tổng hợp Paal-Knorr.

Trả lời: Tổng hợp pyrrole Knorr sử dụng α-amino ketone và hợp chất 1,3-dicarbonyl, trong khi tổng hợp Paal-Knorr sử dụng 1,4-dicarbonyl và một amin bậc nhất hoặc amoniac. Paal-Knorr thường đơn giản hơn và có điều kiện phản ứng ôn hòa hơn, nhưng nó ít linh hoạt hơn về các nhóm thế trên vòng pyrrole. Knorr cho phép tổng hợp các pyrrole được thế phức tạp hơn nhưng yêu cầu sử dụng α-amino ketone, đôi khi không ổn định. Việc lựa chọn phương pháp phụ thuộc vào cấu trúc của pyrrole mong muốn và khả năng tiếp cận các chất phản ứng.