Tổng hợp quinoline Combes (Combes quinoline synthesis)

Cơ chế phản ứng:

• Tạo thành β-aminoenone: Aniline phản ứng với β-diketon trong điều kiện axit nhẹ hoặc trung tính tạo thành β-aminoenone. Phản ứng này là một phản ứng cộng nucleophin của nhóm amino của aniline vào nhóm carbonyl của β-diketon, tiếp theo là loại bỏ nước.
  $RNH_2 + R’COCH_2COR” \rightarrow RNHC(R’)=CHCOR” + H_2O$
• Đóng vòng và thơm hóa: β-aminoenone sau đó được xử lý với axit mạnh như $H_2SO_4$ để đóng vòng tạo thành vòng quinoline. Bước này liên quan đến sự tấn công nucleophin của vòng benzen vào nhóm carbonyl, tiếp theo là khử nước và thơm hóa. Sản phẩm trung gian được tạo ra sau khi vòng benzen tấn công nhóm carbonyl sẽ trải qua quá trình khử nước để tạo thành vòng quinoline. Quá trình thơm hóa giúp ổn định cấu trúc vòng quinoline.

Ví dụ

Phản ứng giữa anilin và acetylacetone:

• Anilin phản ứng với acetylacetone tạo thành β-aminoenone:$C_6H_5NH_2 + CH_3COCH_2COCH_3 \rightarrow C_6H_5NHC(CH_3)=CHCOCH_3 + H_2O$
• Xử lý với $H_2SO_4$ đậm đặc sẽ đóng vòng β-aminoenone thành 2,4-dimethylquinoline:$C_6H_5NHC(CH_3)=CHCOCH_3 \xrightarrow{H_2SO_4} $ 2,4-dimethylquinoline $+ H_2O$

Ưu điểm của tổng hợp quinoline Combes

• Phương pháp đơn giản và dễ thực hiện.
• Sử dụng nguyên liệu sẵn có.
• Có thể tổng hợp nhiều dẫn xuất quinoline khác nhau bằng cách thay đổi aniline và β-diketon.

Nhược điểm

• Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp các sản phẩm phụ, đặc biệt khi sử dụng aniline được thế phức tạp. Điều này có thể dẫn đến hiệu suất thấp của sản phẩm mong muốn và khó khăn trong việc tinh chế.
• Điều kiện phản ứng axit mạnh có thể không phù hợp với một số nhóm chức nhạy cảm. Axit mạnh có thể gây ra phản ứng phụ không mong muốn với các nhóm chức này.
• Vị trí thế trên vòng quinoline được xác định bởi cấu trúc của β-diketon, hạn chế khả năng tổng hợp các đồng phân quinoline cụ thể. Việc kiểm soát vị trí thế trên vòng quinoline là một yếu tố quan trọng trong việc tổng hợp các dẫn xuất quinoline đặc hiệu.

Ứng dụng

Tổng hợp quinoline Combes được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để điều chế các dẫn xuất quinoline, là các hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp các sản phẩm dược phẩm, thuốc nhuộm và các hợp chất có hoạt tính sinh học khác. Nhiều loại thuốc kháng khuẩn, chống sốt rét và chống ung thư chứa khung quinoline, chứng tỏ tầm quan trọng của phương pháp tổng hợp này.

Tổng hợp quinoline Combes là một phương pháp hữu ích và linh hoạt để tổng hợp quinoline từ aniline và β-diketon. Mặc dù có một số hạn chế, nhưng phản ứng này vẫn là một công cụ quan trọng trong hóa học hữu cơ.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

• Bản chất của aniline: Aniline được thế bằng các nhóm đẩy electron (như alkyl, alkoxy) sẽ làm tăng khả năng phản ứng, trong khi các nhóm hút electron (như nitro, halogen) sẽ làm giảm khả năng phản ứng. Vị trí của các nhóm thế trên vòng anilin cũng ảnh hưởng đến regioselectivity của phản ứng. Ví dụ, anilin được thế ở vị trí para thường phản ứng nhanh hơn anilin được thế ở vị trí meta.
• Bản chất của β-diketon: Cấu trúc của β-diketon ảnh hưởng đến vị trí các nhóm thế trên vòng quinoline được tạo thành. Sử dụng β-diketon bất đối xứng có thể dẫn đến sự hình thành hỗn hợp các đồng phân regioisomer. Sự khác biệt về độ cồng kềnh của các nhóm thế trên β-diketon cũng có thể ảnh hưởng đến regioselectivity.
• Điều kiện phản ứng: Nồng độ axit, thời gian phản ứng và nhiệt độ đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa năng suất và độ chọn lọc của phản ứng. Nói chung, phản ứng được thực hiện trong điều kiện axit mạnh và nhiệt độ cao. Tuy nhiên, điều kiện phản ứng cần được điều chỉnh tùy thuộc vào bản chất của aniline và β-diketon được sử dụng. Việc sử dụng các xúc tác khác nhau, ví dụ như các axit Lewis, cũng có thể được áp dụng để cải thiện hiệu suất phản ứng. Việc lựa chọn dung môi cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất phản ứng.

Các biến thể của phản ứng

Một số biến thể của phản ứng Combes đã được phát triển để khắc phục những hạn chế của phản ứng gốc và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Ví dụ:

• Sử dụng các β-ketoester: Thay vì β-diketon, β-ketoester cũng có thể được sử dụng trong phản ứng Combes để tổng hợp các dẫn xuất 4-hydroxyquinoline. Phản ứng này cung cấp một tuyến đường tổng hợp linh hoạt cho các quinoline được thế ở vị trí 4.
• Phản ứng Conrad-Limpach: Đây là một biến thể của phản ứng Combes sử dụng β-ketoester và aniline để tổng hợp 4-hydroxyquinoline. Phản ứng này diễn ra trong hai giai đoạn: đầu tiên là phản ứng ngưng tụ giữa aniline và β-ketoester tạo thành β-aminoacrylate, sau đó là đóng vòng nhiệt để tạo thành 4-hydroxyquinoline. Phản ứng Conrad-Limpach thường được ưu tiên hơn phản ứng Combes khi tổng hợp 4-hydroxyquinoline do điều kiện phản ứng ôn hòa hơn.

So sánh với các phương pháp tổng hợp quinoline khác

Tổng hợp quinoline Combes là một trong nhiều phương pháp tổng hợp quinoline. Các phương pháp khác bao gồm:

• Tổng hợp Skraup: Tổng hợp quinoline từ aniline, glycerol và một tác nhân oxy hóa. Phương pháp này hữu ích cho việc tổng hợp quinoline không được thế.
• Tổng hợp Doebner-Miller: Tổng hợp quinoline từ aniline và α,β-unsaturated carbonyl compound. Phương pháp này cho phép tổng hợp các quinoline được thế ở vị trí 2 và 4.
• Tổng hợp Friedländer: Tổng hợp quinoline từ 2-aminobenzaldehyde và một ketone hoặc aldehyde. Phương pháp này phù hợp để tổng hợp các quinoline được thế ở nhiều vị trí khác nhau.

Mỗi phương pháp đều có ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc quinoline mong muốn và các yếu tố khác như tính sẵn có của nguyên liệu và điều kiện phản ứng. Tổng hợp Combes nổi bật do tính đơn giản và khả năng tiếp cận với nhiều loại β-diketon, trong khi các phương pháp khác có thể cung cấp các tuyến đường hiệu quả hơn cho các dẫn xuất quinoline cụ thể.

• Jie Jack Li, “Name Reactions: A Collection of Detailed Reaction Mechanisms”, Springer, 5th ed., 2014.
• Jerry March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, Wiley, 7th ed., 2013.
• László Kürti and Barbara Czakó, “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”, Elsevier Academic Press, 2005.

Câu hỏi và Giải đáp

Cơ chế chi tiết của bước đóng vòng trong tổng hợp quinoline Combes là gì? Vai trò của axit trong bước này là gì?

Trả lời: Axit proton hóa nhóm carbonyl của β-aminoenone, làm tăng tính electrophile của nó. Điều này tạo điều kiện cho vòng benzen tấn công nucleophin vào carbonyl proton hóa. Sau đó, một phân tử nước được loại bỏ, tiếp theo là deproton hóa để tạo thành vòng quinoline thơm. Axit đóng vai trò là chất xúc tác, tạo điều kiện cho cả bước proton hóa và khử nước.

Ngoài $H_2SO_4$, còn những axit nào khác có thể được sử dụng làm chất xúc tác trong tổng hợp quinoline Combes? Ưu và nhược điểm của chúng là gì?

Trả lời: Các axit Lewis như $AlCl_3$, $BF_3$, $ZnCl_2$ và các axit rắn như zeolit, montmorillonite cũng có thể được sử dụng. Ưu điểm của axit Lewis và axit rắn là có thể tái sử dụng và thân thiện với môi trường hơn. Tuy nhiên, chúng có thể yêu cầu nhiệt độ phản ứng cao hơn và có thể dẫn đến độ chọn lọc regio kém hơn so với $H_2SO_4$. Việc lựa chọn axit phụ thuộc vào các cơ chất cụ thể và sản phẩm mong muốn.

Làm thế nào để kiểm soát regioselectivity trong tổng hợp quinoline Combes khi sử dụng β-diketon bất đối xứng?

Trả lời: Regioselectivity được xác định bởi bản chất của β-diketon. Nhóm carbonyl nào bị tấn công bởi vòng benzen phụ thuộc vào sự ổn định của carbocation trung gian được hình thành trong bước proton hóa. Nhìn chung, carbonyl được gắn với nhóm alkyl nhiều hơn sẽ bị tấn công ưu tiên hơn. Việc lựa chọn cẩn thận β-diketon và điều chỉnh điều kiện phản ứng có thể giúp kiểm soát regioselectivity.

Tổng hợp quinoline Combes có thể được áp dụng cho các amin thơm khác ngoài aniline không? Nếu có, hãy cho ví dụ.

Trả lời: Có, phản ứng Combes có thể được áp dụng cho các amin thơm được thế khác, ví dụ như các aniline được thế bằng alkyl, alkoxy, halogen và nitro. Tuy nhiên, khả năng phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi bản chất của các nhóm thế. Các nhóm đẩy electron thường làm tăng khả năng phản ứng, trong khi các nhóm hút electron có thể làm giảm khả năng phản ứng.

So sánh và đối chiếu tổng hợp quinoline Combes với tổng hợp Skraup về mặt cơ chế, ưu điểm và nhược điểm.

Trả lời: Cả hai phương pháp đều là các phản ứng đa thành phần. Combes sử dụng β-diketon, trong khi Skraup sử dụng glycerol và một tác nhân oxy hóa. Combes thường có điều kiện ôn hòa hơn và regioselectivity cao hơn. Skraup có thể tạo ra năng suất cao hơn nhưng thường có điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn và ít kiểm soát regioselectivity hơn, đặc biệt khi sử dụng aniline được thế. Việc lựa chọn phương pháp phụ thuộc vào sản phẩm quinoline mong muốn và khả năng chịu đựng của các nhóm chức.