Tổng hợp quinoline Skraup (Skraup quinoline synthesis)

Tổng hợp quinoline Skraup là một phản ứng hóa học cổ điển được sử dụng rộng rãi để tổng hợp các dẫn xuất quinoline. Phản ứng này được Zdenko Hans Skraup, một nhà hóa học người Séc, phát hiện vào năm 1880. Đây là một phương pháp tổng hợp quinoline hiệu quả và linh hoạt, đặc biệt hữu ích cho việc tổng hợp các quinoline được thế ở vị trí 6, 7 và 8.

Nguyên lý

Phản ứng Skraup liên quan đến sự ngưng tụ của anilin với glycerol, một tác nhân oxy hóa mạnh (thường là nitrobenzen hoặc acid arsenic(V)), và một chất xúc tác axit (thường là axit sulfuric). Cơ chế phản ứng phức tạp và bao gồm một số bước:

Glycerol bị mất nước bởi axit sulfuric tạo thành acrolein.
Anilin phản ứng cộng 1,4 với acrolein tạo thành một β-aminoketon.
β-aminoketon đóng vòng tạo thành dihydroquinoline.
Dihydroquinoline bị oxy hóa bởi tác nhân oxy hóa (nitrobenzen hoặc acid arsenic) tạo thành quinoline.

Ví dụ, phản ứng của anilin với glycerol, nitrobenzen và axit sulfuric tạo ra quinoline. Phản ứng có thể được biểu diễn như sau:

$C_6H_5NH_2 + C_3H_8O_3 + C_6H_5NO_2 \xrightarrow[H_2SO_4]{} C_9H_7N + C_6H_5NH_2 + H_2O$

Cơ chế

Mặc dù cơ chế chính xác vẫn còn là vấn đề tranh luận, các bước chính được cho là như sau:

Khử nước Glycerol: Glycerol bị khử nước bởi axit sulfuric để tạo thành acrolein.
$CH_2(OH)CH(OH)CH_2(OH) \xrightarrow{H_2SO_4} CH_2=CHCHO + 2H_2O$
Phản ứng Michael: Anilin tấn công cộng hợp Michael vào acrolein, tạo thành β-anilinopropanal.
$C_6H_5NH_2 + CH_2=CHCHO \rightarrow C_6H_5NHCH_2CH_2CHO$
Đóng vòng: β-anilinopropanal đóng vòng trong môi trường axit, tạo thành dihydroquinoline. Quá trình này bao gồm tấn công nucleophin của nhóm amin vào nhóm carbonyl, sau đó là đóng vòng và mất nước.
Oxy hóa: Dihydroquinoline bị oxy hóa bởi tác nhân oxy hóa (nitrobenzen hoặc acid arsenic(V)) tạo thành quinoline. Nitrobenzen bị khử thành anilin trong quá trình này.

Ví dụ

Phản ứng của anilin với glycerol, nitrobenzen, và axit sulfuric tạo thành quinoline.

$C_6H_5NH_2 + CH_2(OH)CH(OH)CH_2(OH) \xrightarrow{C_6H_5NO_2, H_2SO_4} C_9H_7N + C_6H_5NH_2 + 4H_2O$
Lưu ý rằng anilin vừa là chất phản ứng, vừa là sản phẩm trong phản ứng này vì nó được tạo ra từ nitrobenzen trong quá trình oxy hóa.

Ứng dụng

Tổng hợp quinoline Skraup được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để điều chế các dẫn xuất quinoline, những chất này có nhiều ứng dụng trong:

Dược phẩm: Nhiều thuốc chứa khung quinoline, ví dụ như chloroquine và quinine (thuốc chống sốt rét).
Nhuộm và chất màu: Một số quinoline được sử dụng làm thuốc nhuộm và chất màu.
Chất xúc tác: Quinoline có thể được sử dụng làm phối tử trong các phức chất kim loại chuyển tiếp, được sử dụng làm chất xúc tác.
Nông nghiệp: Một số dẫn xuất quinoline được sử dụng làm thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ.

Ưu điểm

Phương pháp đơn giản và hiệu suất cao.
Nguyên liệu đầu sẵn có và rẻ tiền.

Nhược điểm

Phản ứng tỏa nhiệt mạnh và cần được kiểm soát cẩn thận.
Sử dụng tác nhân oxy hóa mạnh có thể gây nguy hiểm.
Khó kiểm soát vị trí thế trên vòng quinoline khi sử dụng anilin được thế.

Tổng hợp quinoline Skraup là một phương pháp mạnh mẽ và linh hoạt để tổng hợp các dẫn xuất quinoline. Mặc dù có một số nhược điểm, phản ứng này vẫn là một công cụ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và tiếp tục được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu và công nghiệp.

Các Biến Thể của Phản ứng Skraup

Phản ứng Skraup có một số biến thể được phát triển để khắc phục một số nhược điểm của phản ứng gốc và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Một số biến thể quan trọng bao gồm:

Tổng hợp Doebner-von Miller: Biến thể này sử dụng α,β-unsaturated aldehyde hoặc ketone thay cho glycerol, cho phép tổng hợp các quinoline được thế ở vị trí 2. Ví dụ, phản ứng của anilin với crotonaldehyde tạo ra 2-methylquinoline.

$C_6H_5NH_2 + CH_3CH=CHCHO \xrightarrow{H^+} C_9H_6N(CH_3) + H_2O$

Tổng hợp Combes: Sử dụng β-diketones thay cho glycerol, phản ứng Combes tạo ra 2,4-disubstituted quinolines. Ví dụ phản ứng của anilin với acetylacetone tạo ra 2,4-dimethylquinoline.

$C_6H_5NH_2 + CH_3COCH_2COCH_3 \xrightarrow{H^+} C_9H_5N(CH_3)_2 + 2H_2O$

Tổng hợp Conrad-Limpach: Biến thể này sử dụng β-ketoesters để tổng hợp 4-hydroxyquinolines. Phản ứng của anilin với ethyl acetoacetate tạo ra ethyl 4-hydroxyquinoline-3-carboxylate.

$C_6H_5NH_2 + CH_3COCH_2COOC_2H_5 \xrightarrow{H^+} C_9H_6NOH(COOC_2H_5) + H_2O$

Điều kiện phản ứng và các lưu ý

Phản ứng Skraup thường được thực hiện bằng cách đun nóng hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ cao (thường trên 150°C). Phản ứng tỏa nhiệt mạnh và có thể khó kiểm soát. Việc thêm chất làm loãng như axit boric có thể giúp kiểm soát tốc độ phản ứng. Việc lựa chọn tác nhân oxy hóa cũng ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.

An toàn

Phản ứng Skraup liên quan đến việc sử dụng các hóa chất độc hại và ăn mòn như axit sulfuric và nitrobenzen. Phản ứng cần được thực hiện trong điều kiện thông gió tốt và người thực hiện cần đeo kính bảo hộ, găng tay và quần áo bảo hộ phù hợp. Phản ứng tỏa nhiệt mạnh và có nguy cơ nổ nếu không được kiểm soát cẩn thận. Cần đặc biệt chú ý đến việc kiểm soát nhiệt độ và thêm từ từ các chất phản ứng.

Tóm tắt về Tổng hợp quinoline Skraup

Tổng hợp quinoline Skraup là một phương pháp quan trọng để tổng hợp các dẫn xuất quinoline, với nguyên liệu đầu là anilin, glycerol và một tác nhân oxy hóa. Cần ghi nhớ vai trò của axit sulfuric như một chất xúc tác axit, giúp khử nước glycerol tạo thành acrolein, một chất trung gian quan trọng trong phản ứng. Phản ứng tiếp tục với sự tấn công cộng Michael của anilin vào acrolein, sau đó đóng vòng và oxy hóa để tạo thành sản phẩm quinoline. $C_6H_5NH_2 + CH_2(OH)CH(OH)CH_2(OH) \xrightarrow{C_6H_5NO_2, H_2SO_4} C_9H_7N + H_2O$

Một điểm quan trọng cần lưu ý là phản ứng Skraup tỏa nhiệt mạnh. Do đó, việc kiểm soát nhiệt độ phản ứng là rất quan trọng để tránh các phản ứng phụ và đảm bảo an toàn. Việc sử dụng chất làm loãng như axit boric có thể giúp điều chỉnh tốc độ phản ứng. Ngoài ra, việc lựa chọn tác nhân oxy hóa cũng ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất phản ứng. Nitrobenzen và axit arsenic là hai tác nhân oxy hóa thường được sử dụng.

Các biến thể của phản ứng Skraup, như Doebner-von Miller, Combes, và Conrad-Limpach, cung cấp sự linh hoạt trong việc tổng hợp các quinoline được thế ở các vị trí khác nhau. Việc hiểu rõ cơ chế và điều kiện phản ứng của từng biến thể là cần thiết để lựa chọn phương pháp tổng hợp phù hợp. Cuối cùng, cần đặc biệt chú ý đến các biện pháp an toàn khi thực hiện phản ứng Skraup do sử dụng các hóa chất độc hại và ăn mòn. Việc thực hiện phản ứng trong điều kiện thông gió tốt và sử dụng đầy đủ đồ bảo hộ là rất quan trọng.

Tài liệu tham khảo:

Manske, R. H. F. (1942). The Chemistry of Quinolines. Chemical Reviews, 30(1), 113–140.
Bergstrom, F. W. (1944). Heterocyclic Nitrogen Compounds. Part IIA. Six-Membered Heterocyclic Nitrogen Compounds and Their Derivatives. Occurrence and Synthesis. Chemical Reviews, 35(2), 209–281.
Joule, J. A., & Mills, K. (2010). Heterocyclic Chemistry. John Wiley & Sons.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao việc kiểm soát nhiệt độ lại quan trọng trong phản ứng Skraup?

Trả lời: Phản ứng Skraup là một phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Nếu nhiệt độ không được kiểm soát cẩn thận, phản ứng có thể trở nên mất kiểm soát, dẫn đến sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn và thậm chí gây nguy hiểm. Việc kiểm soát nhiệt độ giúp tối ưu hóa hiệu suất phản ứng và đảm bảo an toàn.

Ngoài nitrobenzen và axit arsenic, còn tác nhân oxy hóa nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Skraup? Ưu và nhược điểm của chúng là gì?

Trả lời: Một số tác nhân oxy hóa khác có thể được sử dụng bao gồm I$_2$, FeCl$_3$, MnO$_2$, và không khí. Mỗi tác nhân oxy hóa có ưu và nhược điểm riêng. Ví dụ, I$_2$ ít độc hơn nitrobenzen nhưng có thể đắt hơn. Không khí là một lựa chọn thân thiện với môi trường nhưng có thể dẫn đến hiệu suất thấp hơn. Việc lựa chọn tác nhân oxy hóa phụ thuộc vào các yếu tố như chi phí, tính an toàn, và hiệu suất mong muốn.

Làm thế nào để tổng hợp 8-hydroxyquinoline bằng phản ứng Skraup?

Trả lời: Để tổng hợp 8-hydroxyquinoline, ta cần sử dụng o-aminophenol làm nguyên liệu ban đầu thay cho anilin. Phản ứng của o-aminophenol với glycerol, nitrobenzen và axit sulfuric sẽ tạo ra 8-hydroxyquinoline.

$C_6H_4(NH_2)(OH) + CH_2(OH)CH(OH)CH_2(OH) \xrightarrow{C_6H_5NO_2, H_2SO_4} C_9H_6N(OH) + H_2O$

Cơ chế đóng vòng trong phản ứng Skraup diễn ra như thế nào? Vẽ sơ đồ minh họa (nếu có thể).

Trả lời: Cơ chế đóng vòng liên quan đến sự tấn công nucleophilic của nitơ anilin vào nhóm carbonyl của β-anilinopropanal, sau đó là sự khử nước để tạo thành vòng dihydroquinoline. Việc biểu diễn chi tiết cơ chế này bằng LaTeX cơ bản là khó thực hiện. Tuy nhiên, có thể tham khảo các sách giáo khoa về hóa học hữu cơ để tìm hiểu chi tiết hơn về cơ chế này.

Ứng dụng của các dẫn xuất quinoline trong lĩnh vực dược phẩm là gì? Cho ví dụ cụ thể.

Trả lời: Các dẫn xuất quinoline có nhiều ứng dụng trong dược phẩm, bao gồm thuốc chống sốt rét (ví dụ: chloroquine, quinine), thuốc kháng sinh, thuốc chống ung thư và thuốc giảm đau. Chloroquine, một dẫn xuất 4-aminoquinoline, là một ví dụ điển hình về thuốc chống sốt rét được sử dụng rộng rãi. Quinine, một alkaloid tự nhiên có chứa khung quinoline, cũng là một thuốc chống sốt rét hiệu quả.

Một số điều thú vị về Tổng hợp quinoline Skraup

Tên gọi phản ứng: Phản ứng được đặt theo tên nhà hóa học người Séc Zdenko Hans Skraup, người đã phát hiện ra phản ứng này vào năm 1880 khi mới 24 tuổi. Đây là một thành tựu đáng kể cho một nhà khoa học trẻ tuổi.
Màu sắc đặc trưng: Trong phản ứng Skraup, hỗn hợp phản ứng thường chuyển sang màu đen đậm do sự hình thành các sản phẩm phụ dạng nhựa. Điều này có thể gây khó khăn cho việc theo dõi phản ứng và tinh chế sản phẩm.
Acrolein là chìa khóa: Mặc dù glycerol là nguyên liệu ban đầu, acrolein được tạo thành từ quá trình khử nước glycerol mới là chất tham gia thực sự vào phản ứng với anilin. Việc sử dụng trực tiếp acrolein rất nguy hiểm do tính độc cao và dễ bay hơi của nó. Phản ứng Skraup khéo léo vượt qua vấn đề này bằng cách tạo ra acrolein in situ.
Ảnh hưởng của nhóm thế: Các nhóm thế trên anilin có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng Skraup. Ví dụ, các nhóm thế hút electron thường làm giảm hiệu suất, trong khi các nhóm thế đẩy electron có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm đồng phân.
Ứng dụng trong y học cổ truyền: Một số dẫn xuất quinoline được tìm thấy trong các loại cây thuốc truyền thống và đã được sử dụng từ lâu đời để điều trị các bệnh khác nhau. Phản ứng Skraup và các biến thể của nó đã giúp tổng hợp các hợp chất này trong phòng thí nghiệm, mở đường cho việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc mới.
Tầm quan trọng trong hóa học hiện đại: Mặc dù đã được phát hiện hơn một thế kỷ trước, phản ứng Skraup vẫn là một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ hiện đại. Nó tiếp tục được sử dụng trong nghiên cứu và công nghiệp để tổng hợp các dẫn xuất quinoline cho nhiều ứng dụng khác nhau.