Trầm cảm hóa dài hạn/Suy giảm dài hạn (Long-Term Depression – LTD)

Cơ chế hoạt động

LTD xảy ra khi khớp thần kinh được kích thích lặp lại ở tần số thấp trong một khoảng thời gian dài. Điều này dẫn đến sự giảm nhỏ biên độ của điện thế sau khớp (EPSP). Cơ chế chính xác của LTD khác nhau tùy thuộc vào vùng não và loại thụ thể khớp thần kinh liên quan. Tuy nhiên, một số cơ chế phổ biến bao gồm:

• Giảm thụ thể AMPA: Kích thích tần số thấp có thể dẫn đến nội bào hóa thụ thể AMPA trên màng sau khớp thần kinh, làm giảm độ nhạy cảm của khớp thần kinh với glutamate, một chất dẫn truyền thần kinh kích thích. Việc loại bỏ các thụ thể AMPA khỏi màng sau khớp làm giảm đáp ứng của khớp thần kinh với glutamate.
• Khử phosphoryl hóa thụ thể AMPA: LTD cũng có thể liên quan đến việc khử phosphoryl hóa thụ thể AMPA, làm giảm độ dẫn của chúng. Điều này làm cho các thụ thể AMPA kém hiệu quả hơn trong việc dẫn truyền tín hiệu.
• Vai trò của $Ca^{2+}$: Mặc dù LTP thường liên quan đến lượng $Ca^{2+}$ lớn đi vào tế bào thần kinh sau khớp thần kinh, LTD có thể được gây ra bởi lượng $Ca^{2+}$ nhỏ hơn và kéo dài hơn. Sự gia tăng $Ca^{2+}$ này kích hoạt các phosphatase, enzyme loại bỏ nhóm phosphate khỏi protein, góp phần vào việc nội bào hóa và khử phosphoryl hóa thụ thể AMPA. Nồng độ $Ca^{2+}$ thấp nhưng kéo dài kích hoạt các pathway tín hiệu khác nhau so với nồng độ $Ca^{2+}$ cao trong LTP.
• Các thụ thể NMDA: Giống như LTP, LTD thường phụ thuộc vào hoạt động của thụ thể NMDA. Tuy nhiên, các kiểu hoạt động khác nhau của thụ thể NMDA, chẳng hạn như mức độ khử cực hóa và dòng $Ca^{2+}$ qua thụ thể, có thể dẫn đến LTP hoặc LTD. Ví dụ, khử cực hóa nhẹ và dòng $Ca^{2+}$ thấp có thể ưu tiên LTD.

Vai trò trong học tập và trí nhớ

LTD được cho là đóng một vai trò quan trọng trong học tập và trí nhớ bằng cách cho phép não bộ “quên” thông tin không cần thiết hoặc lỗi thời. Nó giúp tinh chỉnh các mạch thần kinh bằng cách loại bỏ các kết nối yếu hoặc không phù hợp. Việc loại bỏ các khớp thần kinh yếu hoặc không hoạt động giúp tăng cường hiệu quả của các khớp thần kinh mạnh và quan trọng hơn, tối ưu hóa việc xử lý thông tin. Cân bằng giữa LTP và LTD rất cần thiết cho tính dẻo khớp thần kinh tối ưu và chức năng não khỏe mạnh. Sự cân bằng này đảm bảo não bộ có thể học hỏi những điều mới mà vẫn giữ được sự ổn định.

Liên quan đến bệnh tật

Rối loạn LTD có liên quan đến một số bệnh lý thần kinh, bao gồm:

• Bệnh Alzheimer: Suy giảm LTD được cho là góp phần vào sự mất trí nhớ và suy giảm nhận thức quan sát thấy trong bệnh Alzheimer. Việc không thể loại bỏ các khớp thần kinh không cần thiết có thể dẫn đến sự tích tụ các protein độc hại và rối loạn chức năng khớp thần kinh.
• Động kinh: LTD bị thay đổi có thể góp phần vào hoạt động co giật quá mức trong động kinh. Sự mất cân bằng giữa LTP và LTD có thể dẫn đến kích thích thần kinh quá mức.
• Đau mãn tính: LTD có thể đóng vai trò trong việc phát triển và duy trì đau mãn tính. Sự thay đổi về độ dẻo khớp thần kinh trong các mạch đau có thể dẫn đến cảm giác đau tăng lên.

Nghiên cứu hiện tại

Nghiên cứu về LTD vẫn đang tiếp diễn, và các nhà khoa học đang nghiên cứu để hiểu rõ hơn về cơ chế phân tử của nó, vai trò của nó trong học tập và trí nhớ, và mối liên hệ của nó với bệnh tật. Việc tìm hiểu các yếu tố điều chỉnh LTD và tương tác của nó với LTP là rất quan trọng. Nghiên cứu này có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho các rối loạn thần kinh. Ví dụ, việc nhắm mục tiêu vào các pathway tín hiệu liên quan đến LTD có thể mang lại những chiến lược điều trị mới cho bệnh Alzheimer, động kinh và đau mãn tính.

Tóm lại

LTD là một quá trình quan trọng làm suy yếu khớp thần kinh, đóng vai trò quan trọng trong tính dẻo khớp thần kinh, học tập, trí nhớ và có thể liên quan đến một số bệnh lý thần kinh. Việc tiếp tục nghiên cứu LTD sẽ cung cấp những hiểu biết sâu sắc hơn về chức năng não và có khả năng dẫn đến các phương pháp điều trị mới cho các rối loạn não.

Các dạng LTD

LTD không phải là một hiện tượng đồng nhất. Có nhiều dạng LTD khác nhau, phân loại dựa trên vùng não, loại khớp thần kinh liên quan và cơ chế phân tử cụ thể. Một số dạng LTD bao gồm:

• LTD phụ thuộc NMDA: Dạng LTD này phụ thuộc vào sự hoạt động của thụ thể NMDA và thường liên quan đến dòng $Ca^{2+}$ nhỏ và kéo dài vào tế bào thần kinh sau khớp.
• LTD không phụ thuộc NMDA: Một số dạng LTD có thể xảy ra mà không cần hoạt động của thụ thể NMDA. Chúng có thể liên quan đến các thụ thể metabotropic glutamate hoặc các cơ chế tín hiệu khác. Ví dụ, kích hoạt các thụ thể metabotropic glutamate có thể dẫn đến giảm AMP vòng và sau đó là giảm phosphoryl hóa thụ thể AMPA.
• LTD ở tiểu não: LTD ở tiểu não đóng một vai trò quan trọng trong học tập vận động. Nó liên quan đến các thụ thể AMPA và metabotropic glutamate.
• LTD ở vùng hải mã: LTD ở vùng hải mã rất quan trọng đối với một số dạng học tập và trí nhớ. Nó có thể liên quan đến cả thụ thể NMDA và metabotropic glutamate.

Sự khác biệt giữa LTD và LTP

Mặc dù cả LTD và LTP đều là những dạng của tính dẻo khớp thần kinh, chúng khác nhau về một số khía cạnh quan trọng:

• Hướng của sự thay đổi: LTP làm tăng cường khớp thần kinh, trong khi LTD làm suy yếu khớp thần kinh.
• Mẫu kích thích: LTP thường được gây ra bởi kích thích tần số cao, trong khi LTD thường được gây ra bởi kích thích tần số thấp.
• Cơ chế phân tử: Mặc dù cả LTP và LTD đều liên quan đến $Ca^{2+}$, nhưng nồng độ và động học $Ca^{2+}$ khác nhau có thể dẫn đến LTP hoặc LTD. LTP thường liên quan đến dòng $Ca^{2+}$ lớn và nhanh, trong khi LTD liên quan đến dòng $Ca^{2+}$ nhỏ hơn và kéo dài hơn.

Ứng dụng tiềm năng

Việc hiểu rõ hơn về LTD có thể có những ứng dụng tiềm năng trong việc điều trị các rối loạn thần kinh. Ví dụ, việc tăng cường LTD có thể hữu ích trong việc điều trị đau mãn tính hoặc động kinh, bằng cách giảm hoạt động của các khớp thần kinh liên quan. Trong khi việc ngăn chặn LTD có thể hữu ích trong việc điều trị bệnh Alzheimer hoặc các dạng mất trí nhớ khác, bằng cách ngăn chặn sự suy yếu khớp thần kinh và duy trì chức năng nhận thức. Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu thêm để khám phá đầy đủ tiềm năng điều trị của việc điều chỉnh LTD.

• Bear, M. F., Connors, B. W., & Paradiso, M. A. (2016). Neuroscience: Exploring the brain (4th ed.). Philadelphia, PA: Wolters Kluwer.
• Purves, D., Augustine, G. J., Fitzpatrick, D., Hall, W. C., LaMantia, A. S., McNamara, J. O., & White, L. E. (2018). Neuroscience (6th ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates.
• Malenka, R. C., & Bear, M. F. (2004). LTP and LTD: An embarrassment of riches. Neuron, 44(1), 5-21.
• Collingridge, G. L., Peineau, S., Howland, J. G., & Wang, Y. T. (2010). Long-term depression in the CNS. Nature Reviews Neuroscience, 11(7), 459-473.

Câu hỏi và Giải đáp

Vai trò cụ thể của các thụ thể metabotropic glutamate (mGluR) trong việc điều chỉnh LTD là gì?

Trả lời: mGluR đóng vai trò quan trọng trong một số dạng LTD, đặc biệt là LTD không phụ thuộc NMDA. Kích hoạt mGluR có thể dẫn đến việc sản sinh các chất truyền tin thứ hai trong tế bào thần kinh sau khớp, cuối cùng ảnh hưởng đến việc buôn bán và chức năng của thụ thể AMPA. Ví dụ, mGluR nhóm I có thể kích hoạt các con đường tín hiệu dẫn đến nội bào hóa thụ thể AMPA và LTD.

Làm thế nào mà các kiểu hoạt động $Ca^{2+}$ khác nhau có thể dẫn đến cả LTP và LTD?

Trả lời: Mặc dù cả LTP và LTD đều phụ thuộc vào $Ca^{2+}$, nhưng nồng độ và động học của $Ca^{2+}$ quyết định kết quả cuối cùng. Lượng $Ca^{2+}$ lớn và nhanh chóng, thường do kích thích tần số cao tạo ra, kích hoạt các kinase, dẫn đến LTP. Ngược lại, lượng $Ca^{2+}$ nhỏ và kéo dài hơn, thường do kích thích tần số thấp tạo ra, kích hoạt các phosphatase, dẫn đến LTD.

LTD đóng vai trò như thế nào trong việc hình thành trí nhớ sợ hãi?

Trả lời: LTD ở hạch hạnh nhân, một vùng não liên quan đến xử lý cảm xúc, được cho là đóng vai trò trong việc hình thành trí nhớ sợ hãi. LTD có thể làm suy yếu các khớp thần kinh liên quan đến các kích thích không còn gây đe dọa nữa, cho phép não bộ thích nghi với các thay đổi trong môi trường.

Các chiến lược điều trị tiềm năng nào đang được khám phá để nhắm mục tiêu vào LTD trong các rối loạn thần kinh?

Trả lời: Các nhà nghiên cứu đang khám phá một số chiến lược điều trị tiềm năng nhắm mục tiêu vào LTD. Ví dụ, các loại thuốc có thể điều chỉnh hoạt động của mGluR hoặc các con đường tín hiệu $Ca^{2+}$ có thể được sử dụng để tăng cường hoặc ngăn chặn LTD trong các rối loạn cụ thể. Ngoài ra, các liệu pháp dựa trên kích thích não, chẳng hạn như kích thích từ xuyên sọ (TMS), có thể được sử dụng để điều chỉnh LTD và cải thiện chức năng khớp thần kinh.

LTD có thể tương tác với các dạng dẻo khớp thần kinh khác như thế nào, ví dụ như dẻo khớp thần kinh dựa trên gai (spine plasticity)?

Trả lời: LTD có thể tương tác với các dạng dẻo khớp thần kinh khác, chẳng hạn như dẻo khớp thần kinh dựa trên gai, để tinh chỉnh sức mạnh và cấu trúc của khớp thần kinh. Ví dụ, LTD có thể dẫn đến sự co rút hoặc loại bỏ gai đuôi gai, là những cấu trúc nhỏ trên tế bào thần kinh sau khớp thần kinh nhận đầu vào khớp thần kinh. Những thay đổi về hình thái gai này có thể góp phần vào những thay đổi lâu dài về sức mạnh khớp thần kinh được thấy trong LTD. Sự tương tác giữa LTD và các dạng dẻo khớp thần kinh khác cung cấp một lớp điều hòa bổ sung cho chức năng khớp thần kinh.