Tương đương sinh học (Bioequivalence)

Tương đương sinh học (Bioequivalence) là một thuật ngữ trong dược động học dùng để đánh giá mức độ tương đương về mặt sinh học giữa hai chế phẩm dược phẩm. Hai chế phẩm được coi là tương đương sinh học nếu chúng thể hiện tốc độ và mức độ hấp thu hoạt chất như nhau vào tuần hoàn máu. Điều này ngụ ý rằng chúng có hiệu quả điều trị tương đương nhau. Việc xác định tương đương sinh học rất quan trọng để đảm bảo rằng các loại thuốc generic có hiệu quả tương tự như thuốc gốc mà chúng thay thế.

Thông thường, khái niệm tương đương sinh học được sử dụng để so sánh một thuốc generic với thuốc gốc (thuốc tham chiếu). Thuốc generic là một phiên bản sao chép của thuốc gốc sau khi bằng sáng chế của thuốc gốc hết hạn. Để được phê duyệt, thuốc generic phải chứng minh tương đương sinh học với thuốc gốc. Điều này đảm bảo cho bệnh nhân rằng họ có thể sử dụng thuốc generic với sự tin tưởng rằng nó sẽ hoạt động tương tự như thuốc gốc mà họ đã quen dùng.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tương đương sinh học

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến tương đương sinh học của hai chế phẩm dược phẩm. Sự khác biệt nhỏ trong công thức hoặc quy trình sản xuất có thể ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuốc. Dưới đây là một số yếu tố chính cần xem xét:

Đặc tính lý hóa của hoạt chất: Độ tan, kích thước hạt, dạng tinh thể… Những đặc điểm này có thể ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan và hấp thu thuốc.
Tá dược: Các chất phụ gia được sử dụng trong công thức bào chế thuốc. Tá dược có thể ảnh hưởng đến sự phân hủy, hòa tan và hấp thu của hoạt chất.
Phương pháp bào chế: Ví dụ, viên nén, viên nang, dung dịch… Hình thức bào chế ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng và hấp thu hoạt chất.
Đường dùng: Ví dụ, uống, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp… Đường dùng ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của thuốc.

Đánh giá tương đương sinh học

Tương đương sinh học được đánh giá bằng cách tiến hành các nghiên cứu sinh khả dụng trên người tình nguyện khỏe mạnh. Trong các nghiên cứu này, các đối tượng được dùng liều đơn của thuốc thử nghiệm (thuốc generic) và thuốc tham chiếu (thuốc gốc) trong các điều kiện tiêu chuẩn. Máu được lấy mẫu theo các khoảng thời gian xác định, và nồng độ hoạt chất trong huyết tương được đo để xác định cách thức thuốc được hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ khỏi cơ thể.

Các thông số dược động học quan trọng

Các thông số dược động học quan trọng được sử dụng để đánh giá tương đương sinh học bao gồm:

$C_{max}$: Nồng độ đỉnh trong huyết tương, thể hiện mức độ hấp thu tối đa của thuốc. Giá trị này cho biết nồng độ cao nhất của thuốc đạt được trong máu.
$t_{max}$: Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương, thể hiện tốc độ hấp thu thuốc. Giá trị này cho biết thời gian cần thiết để thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu.
$AUC$: Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian, thể hiện tổng lượng thuốc được hấp thu vào tuần hoàn máu. Giá trị này đại diện cho tổng lượng thuốc tiếp xúc với cơ thể.

Khoảng tin cậy 90%

Để xác định tương đương sinh học, khoảng tin cậy 90% cho tỷ lệ của $C{max}$, $AUC{0-t}$ (diện tích dưới đường cong từ thời điểm 0 đến thời điểm cuối cùng đo được) và $AUC_{0-∞}$ (diện tích dưới đường cong ngoại suy đến vô cùng) của thuốc thử nghiệm so với thuốc tham chiếu phải nằm trong khoảng chấp nhận được, thường là từ 80% đến 125%. Điều này có nghĩa là với 90% độ tin cậy, tỷ lệ giữa các thông số dược động học của thuốc thử nghiệm và thuốc tham chiếu nằm trong phạm vi được xác định trước. Khoảng này được thiết lập để đảm bảo rằng thuốc generic có hiệu quả điều trị tương tự như thuốc gốc.

Ý nghĩa của tương đương sinh học

Tương đương sinh học có ý nghĩa quan trọng đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe, mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân và hệ thống y tế nói chung:

Đảm bảo hiệu quả điều trị: Thuốc generic tương đương sinh học với thuốc gốc được kỳ vọng sẽ mang lại hiệu quả điều trị tương tự. Điều này giúp bệnh nhân yên tâm khi sử dụng thuốc generic thay thế cho thuốc gốc.
Tiết kiệm chi phí: Thuốc generic thường có giá thành thấp hơn thuốc gốc, giúp giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân và hệ thống y tế.
Tăng khả năng tiếp cận thuốc: Thuốc generic giúp tăng khả năng tiếp cận thuốc cho người bệnh, đặc biệt là ở các nước đang phát triển.

Lưu ý: Tương đương sinh học không đảm bảo tương đương điều trị (therapeutic equivalence) trong mọi trường hợp. Một số yếu tố khác như tá dược có thể gây ra các phản ứng phụ khác nhau giữa thuốc generic và thuốc gốc. Bệnh nhân nên tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi chuyển đổi giữa thuốc gốc và thuốc generic.

Các trường hợp miễn trừ nghiên cứu tương đương sinh học

Trong một số trường hợp, nghiên cứu tương đương sinh học in vivo (trên cơ thể sống) có thể không cần thiết. Điều này áp dụng cho các trường hợp như:

Dung dịch thuốc dùng đường tiêm tĩnh mạch chứa cùng hoạt chất, cùng nồng độ, trong cùng dung môi: Do thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn hệ thống, việc hấp thu không phải là một yếu tố cần xem xét.
Một số dạng bào chế thuốc chứa hoạt chất tan rất tốt trong nước, được hấp thu nhanh và hoàn toàn: Việc chứng minh tương đương sinh học in vitro (trong ống nghiệm) có thể đủ trong một số trường hợp cụ thể. Ví dụ như các dung dịch uống chứa hoạt chất có độ tan và độ thấm cao.
Thuốc được bào chế theo công thức đã được chứng minh là tương đương sinh học: Những thay đổi nhỏ trong công thức không ảnh hưởng đến sinh khả dụng có thể không yêu cầu nghiên cứu tương đương sinh học đầy đủ.

Sự khác biệt giữa tương đương sinh học và tương đương điều trị

Mặc dù tương đương sinh học là một yếu tố quan trọng để dự đoán tương đương điều trị, nhưng hai khái niệm này không hoàn toàn giống nhau.

Tương đương sinh học: Chỉ tập trung vào tốc độ và mức độ hấp thu hoạt chất vào tuần hoàn máu.
Tương đương điều trị: Đánh giá hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của hai chế phẩm thuốc, bao gồm cả các tác dụng phụ.

Hai chế phẩm có thể tương đương sinh học nhưng không tương đương điều trị do sự khác biệt về tá dược, ảnh hưởng đến khả năng dung nạp hoặc gây ra các phản ứng phụ khác nhau.

Vai trò của các cơ quan quản lý

Các cơ quan quản lý dược phẩm, như Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA), đặt ra các tiêu chuẩn nghiêm ngặt cho việc đánh giá tương đương sinh học. Các nhà sản xuất thuốc generic phải cung cấp dữ liệu từ các nghiên cứu tương đương sinh học được thiết kế và thực hiện tốt để chứng minh rằng sản phẩm của họ đáp ứng các tiêu chuẩn này trước khi được phép lưu hành trên thị trường.

Tương đương sinh học và thuốc sinh học

Đối với các thuốc sinh học phức tạp, chẳng hạn như protein tái tổ hợp và kháng thể đơn dòng, khái niệm tương đương sinh học được thay thế bằng tương tự sinh học (biosimilarity). Việc đánh giá tương tự sinh học phức tạp hơn nhiều so với tương đương sinh học và yêu cầu các nghiên cứu so sánh toàn diện hơn.

Tóm tắt về Tương đương sinh học

Tương đương sinh học là một khái niệm quan trọng trong dược học, đảm bảo rằng thuốc generic có thể thay thế thuốc gốc một cách an toàn và hiệu quả. Hai chế phẩm được coi là tương đương sinh học nếu chúng thể hiện tốc độ và mức độ hấp thu hoạt chất như nhau vào tuần hoàn máu, dẫn đến hiệu quả điều trị tương đương. Việc đánh giá tương đương sinh học dựa trên các nghiên cứu sinh khả dụng trên người, đo lường các thông số dược động học quan trọng như $C{max}$, $t_{max}$ và $AUC$.

Khoảng tin cậy 90% cho tỷ lệ của các thông số này giữa thuốc thử nghiệm và thuốc tham chiếu phải nằm trong khoảng chấp nhận được, thường là từ 80% đến 125%. Điều này đảm bảo rằng sự khác biệt về sinh khả dụng giữa hai chế phẩm là không đáng kể về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, tương đương sinh học không đồng nghĩa với tương đương điều trị. Mặc dù hai chế phẩm có thể có cùng nồng độ hoạt chất trong máu, nhưng chúng vẫn có thể khác nhau về tác dụng phụ hoặc hiệu quả lâm sàng do sự khác biệt về tá dược hoặc các yếu tố khác.

Các cơ quan quản lý như FDA và EMA đặt ra các tiêu chuẩn nghiêm ngặt cho việc đánh giá tương đương sinh học. Việc tuân thủ các tiêu chuẩn này là bắt buộc để đảm bảo chất lượng, an toàn và hiệu quả của thuốc generic. Đối với các thuốc sinh học phức tạp, khái niệm tương tự sinh học được sử dụng thay cho tương đương sinh học, đòi hỏi các nghiên cứu so sánh toàn diện hơn. Người bệnh nên tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi chuyển đổi giữa thuốc gốc và thuốc generic, ngay cả khi chúng đã được chứng minh là tương đương sinh học.

Tài liệu tham khảo

FDA. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations.
EMA. Guideline on the investigation of bioequivalence.
Shargel, L., & Yu, A. B. C. (2015). Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. McGraw-Hill Education.
Welling, P. G. (1997). Pharmacokinetics: Processes and mathematics. ACS Publications.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài $C{max}$, $t{max}$ và $AUC$, còn có những thông số dược động học nào khác có thể được sử dụng để đánh giá tương đương sinh học?

Trả lời: Ngoài ba thông số chính đã đề cập, một số thông số khác cũng có thể được sử dụng để đánh giá tương đương sinh học, bao gồm:

$C_{min}$: Nồng độ đáy trong huyết tương, thể hiện nồng độ thuốc thấp nhất đạt được trước khi dùng liều tiếp theo.
$t_{lag}$: Thời gian trễ, là thời gian từ khi dùng thuốc đến khi thuốc bắt đầu xuất hiện trong huyết tương.
Độ thanh thải ($CL$): Thể tích huyết tương được thanh thải thuốc trong một đơn vị thời gian.
Thể tích phân bố ($V_d$): Thể tích giả định mà thuốc phân bố trong cơ thể.
Thời gian bán thải ($t_{1/2}$): Thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm xuống một nửa.

Tuy nhiên, $C{max}$, $t{max}$ và $AUC$ vẫn là ba thông số quan trọng nhất và thường được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu tương đương sinh học.

Những yếu tố nào có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của một loại thuốc, ngoài các yếu tố liên quan đến công thức bào chế?

Trả lời: Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc, bao gồm:

Đặc điểm sinh lý của người bệnh: Tuổi, giới tính, cân nặng, chức năng gan, chức năng thận.
Tình trạng bệnh lý: Một số bệnh lý có thể ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc.
Tương tác thuốc: Dùng đồng thời nhiều loại thuốc có thể ảnh hưởng lẫn nhau về sinh khả dụng.
Chế độ ăn uống: Một số loại thức ăn có thể ảnh hưởng đến hấp thu thuốc.
Yếu tố di truyền: Một số gen có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa thuốc.

Tại sao khoảng tin cậy 90% được sử dụng trong đánh giá tương đương sinh học?

Trả lời: Khoảng tin cậy 90% được sử dụng để đảm bảo với độ tin cậy cao (90%) rằng tỷ lệ các thông số dược động học giữa thuốc thử nghiệm và thuốc tham chiếu nằm trong khoảng chấp nhận được (thường là 80-125%). Mức độ tin cậy này được coi là đủ để đảm bảo tương đương sinh học và an toàn cho bệnh nhân.

Sự khác biệt giữa tương đương sinh học in vivo và in vitro là gì?

Trả lời:

Tương đương sinh học in vivo: Được đánh giá bằng cách thực hiện các nghiên cứu trên cơ thể sống (thường là người tình nguyện khỏe mạnh). Nồng độ thuốc trong máu được đo theo thời gian để xác định các thông số dược động học.
Tương đương sinh học in vitro: Được đánh giá bằng các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, ví dụ như thử nghiệm hòa tan. Các thử nghiệm này giúp dự đoán sinh khả dụng in vivo nhưng không thể thay thế hoàn toàn các nghiên cứu trên cơ thể sống.

Tương tự sinh học khác với tương đương sinh học như thế nào?

Trả lời: Tương tự sinh học được áp dụng cho các thuốc sinh học phức tạp, như protein tái tổ hợp và kháng thể đơn dòng. Do tính chất phức tạp của các thuốc này, việc chứng minh tương đương sinh học theo cách truyền thống là rất khó khăn. Tương tự sinh học đòi hỏi các nghiên cứu so sánh toàn diện hơn, bao gồm đánh giá cấu trúc, chức năng, hoạt tính sinh học, tính miễn dịch và tính an toàn của thuốc sinh học so với thuốc tham chiếu. Mục tiêu là chứng minh rằng thuốc sinh học có tính chất “tương tự” với thuốc tham chiếu, chứ không phải “tương đương” hoàn toàn.

Một số điều thú vị về Tương đương sinh học

Viên thuốc placebo cũng có thể thể hiện hiệu ứng tương đương sinh học: Nghiên cứu cho thấy ngay cả khi dùng giả dược (placebo), nếu bệnh nhân tin rằng họ đang dùng thuốc thật, cơ thể họ có thể thể hiện những thay đổi sinh lý đo lường được, đôi khi tương tự như khi dùng thuốc thật. Điều này cho thấy tâm lý đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả điều trị, và tương đương sinh học không chỉ đơn thuần là vấn đề dược động học.
Tương đương sinh học có thể bị ảnh hưởng bởi thức ăn: Một số loại thuốc cần được uống khi đói, trong khi một số khác lại cần được uống cùng với thức ăn để đạt được sinh khả dụng tối ưu. Sự tương tác giữa thuốc và thức ăn có thể ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu, do đó ảnh hưởng đến tương đương sinh học. Vì vậy, các nghiên cứu tương đương sinh học thường được thực hiện trong cả điều kiện no và đói để đánh giá đầy đủ ảnh hưởng của thức ăn.
Không phải tất cả các nước đều yêu cầu nghiên cứu tương đương sinh học đối với thuốc generic: Mặc dù nhiều quốc gia đã áp dụng các tiêu chuẩn tương đương sinh học nghiêm ngặt, nhưng vẫn còn một số quốc gia chưa có quy định rõ ràng về vấn đề này. Điều này có thể dẫn đến sự khác biệt về chất lượng và hiệu quả của thuốc generic giữa các quốc gia.
Kích thước và hình dạng của viên thuốc có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng, nhưng không nhất thiết ảnh hưởng đến tương đương sinh học: Mặc dù kích thước và hình dạng viên thuốc có thể ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan và hấp thu thuốc, nhưng miễn là các thông số dược động học quan trọng ($C_{max}$, $AUC$) nằm trong khoảng chấp nhận được, hai chế phẩm vẫn có thể được coi là tương đương sinh học.
Các nghiên cứu tương đương sinh học thường sử dụng thiết kế chéo: Trong thiết kế chéo, mỗi người tham gia sẽ dùng cả thuốc thử nghiệm và thuốc tham chiếu trong các giai đoạn khác nhau, với thời gian nghỉ giữa các giai đoạn. Thiết kế này giúp giảm thiểu biến thiên giữa các cá thể và tăng độ chính xác của kết quả nghiên cứu.