Yếu tố hoại tử khối u (Tumor Necrosis Factor – TNF)

Các dạng TNF

Có hai dạng chính của TNF:

• TNF-alpha (TNF-α): Đây là dạng được nghiên cứu nhiều nhất và thường được gọi đơn giản là “TNF”. TNF-α là một protein xuyên màng type II, tồn tại dưới dạng homotrimer (đồng tam phân). Dạng hòa tan của TNF-α được tạo ra bằng cách phân cắt proteolytic bởi enzyme TNF-α converting enzyme (TACE). Sự phân cắt này giải phóng một dạng TNF-α 17kDa có hoạt tính sinh học.
• TNF-beta (TNF-β) hay còn gọi là lymphotoxin-alpha (LT-α): TNF-β chủ yếu được sản xuất bởi tế bào lympho T và có cấu trúc và chức năng tương tự như TNF-α. Nó cũng tồn tại dưới dạng homotrimer hòa tan. TNF-β cũng có thể tạo phức hợp dị tam phân với lymphotoxin-beta (LT-β).

Cơ chế hoạt động

TNF phát huy tác dụng sinh học của nó bằng cách liên kết với hai thụ thể bề mặt tế bào riêng biệt:

• TNFR1 (TNF receptor type 1, p55): Được biểu hiện trên hầu hết các loại tế bào và có liên quan đến hầu hết các tác dụng sinh học của TNF, bao gồm cả apoptosis và viêm. Việc liên kết của TNF với TNFR1 có thể dẫn đến kích hoạt caspase và apoptosis, hoặc kích hoạt NF-κB và các đường dẫn tín hiệu khác liên quan đến viêm và sự sống còn của tế bào.
• TNFR2 (TNF receptor type 2, p75): Biểu hiện chủ yếu trên các tế bào miễn dịch và được cho là đóng vai trò trong việc kích hoạt tế bào lympho và điều hòa phản ứng miễn dịch. TNFR2 chủ yếu được kích hoạt bởi dạng xuyên màng của TNF.

Việc liên kết TNF với các thụ thể của nó sẽ kích hoạt các dòng thác tín hiệu phức tạp bên trong tế bào, dẫn đến sự hoạt hóa của các yếu tố phiên mã như $NF-\kappa B$ và AP-1, từ đó điều chỉnh sự biểu hiện của nhiều gen liên quan đến viêm, miễn dịch và apoptosis.

Vai trò sinh học

TNF đóng vai trò quan trọng trong:

• Viêm: TNF là chất trung gian gây viêm mạnh, thúc đẩy sự di chuyển của bạch cầu đến vị trí tổn thương, tăng tính thấm thành mạch và kích hoạt các tế bào miễn dịch khác. Nó cũng kích thích sản xuất các cytokine tiền viêm khác và các chemokine.
• Miễn dịch: TNF đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng bằng cách kích hoạt các tế bào miễn dịch và thúc đẩy việc sản xuất các cytokine khác. Nó tham gia vào việc hình thành các cấu trúc lympho thứ cấp và kích hoạt đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng.
• Apoptosis: TNF có thể gây ra apoptosis ở một số loại tế bào, đặc biệt là các tế bào khối u. Khả năng này đóng góp vào tác dụng chống khối u của TNF.
• Sốt: TNF là một chất gây sốt nội sinh, góp phần gây ra sốt trong quá trình nhiễm trùng hoặc viêm. Nó tác động lên vùng dưới đồi để tăng nhiệt độ cơ thể.

Ý nghĩa lâm sàng

TNF có liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm:

• Bệnh tự miễn: TNF đóng vai trò quan trọng trong các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn và bệnh vẩy nến. Sự hoạt hóa quá mức của TNF góp phần vào tình trạng viêm mãn tính và tổn thương mô trong các bệnh này.
• Ung thư: Mặc dù có tên gọi là “yếu tố hoại tử khối u,” vai trò của TNF trong ung thư rất phức tạp. Nó có thể có cả tác dụng chống khối u và thúc đẩy khối u. Ở nồng độ thấp, TNF có thể kích thích sự phát triển của khối u.
• Sốc nhiễm khuẩn: TNF là một trong những cytokine chính góp phần gây ra sốc nhiễm khuẩn. Nồng độ TNF tăng cao trong máu có thể dẫn đến hạ huyết áp, suy đa tạng và tử vong.
• Bệnh cachexia: TNF góp phần gây ra hội chứng suy mòn (cachexia) ở bệnh nhân ung thư và các bệnh mãn tính khác. Nó gây ra sự mất khối lượng cơ và mỡ, dẫn đến suy nhược cơ thể.

Ứng dụng điều trị

Các thuốc ức chế TNF, chẳng hạn như infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol và golimumab, được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh viêm tự miễn như viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, bệnh vẩy nến, viêm cột sống dính khớp và viêm khớp vẩy nến. Những thuốc này hoạt động bằng cách ngăn chặn TNF liên kết với thụ thể của nó, do đó làm giảm viêm và các triệu chứng liên quan.

Kết luận

TNF là một cytokine quan trọng với nhiều chức năng sinh học. Việc hiểu biết về vai trò của TNF trong các quá trình sinh lý và bệnh lý là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp điều trị mới cho nhiều bệnh khác nhau.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động của TNF

Hoạt động của TNF có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

• Nồng độ TNF: Nồng độ TNF tại chỗ có thể ảnh hưởng đến cường độ và loại phản ứng sinh học được kích hoạt. Nồng độ thấp có thể kích thích viêm cục bộ, trong khi nồng độ cao có thể gây ra sốc nhiễm khuẩn toàn thân.
• Loại thụ thể TNF: TNFR1 và TNFR2 kích hoạt các dòng thác tín hiệu khác nhau, dẫn đến các phản ứng sinh học khác nhau. Tỷ lệ biểu hiện của hai thụ thể này trên các loại tế bào khác nhau cũng có thể ảnh hưởng đến phản ứng với TNF.
• Sự hiện diện của các cytokine khác: TNF thường hoạt động phối hợp với các cytokine khác, chẳng hạn như interleukin-1 (IL-1) và interleukin-6 (IL-6), để tạo ra phản ứng viêm phức tạp. Mạng lưới cytokine này có thể điều chỉnh và tinh chỉnh đáp ứng viêm.
• Yếu tố di truyền: Các biến thể di truyền trong gen TNF và các gen liên quan có thể ảnh hưởng đến sản xuất và hoạt động của TNF, góp phần vào nguy cơ mắc một số bệnh. Ví dụ, một số đa hình gen TNF có liên quan đến tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn.

TNF và các bệnh khác

Ngoài các bệnh đã đề cập ở trên, TNF còn được cho là có liên quan đến nhiều bệnh lý khác, bao gồm:

• Bệnh Alzheimer: TNF có thể góp phần vào quá trình viêm thần kinh và tổn thương não trong bệnh Alzheimer.
• Xơ vữa động mạch: TNF có thể thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch bằng cách kích hoạt các tế bào nội mô và thúc đẩy sự hình thành mảng xơ vữa.
• Bệnh tiểu đường type 2: TNF có thể góp phần vào tình trạng kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào beta tuyến tụy trong bệnh tiểu đường type 2.
• Đa xơ cứng: TNF có thể tham gia vào quá trình viêm và mất myelin trong đa xơ cứng.

Các hướng nghiên cứu trong tương lai

Các hướng nghiên cứu trong tương lai về TNF bao gồm:

• Phát triển các liệu pháp nhằm mục tiêu TNF mới với hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn. Điều này bao gồm việc phát triển các kháng thể đơn dòng đặc hiệu hơn, các chất ức chế phân tử nhỏ và các liệu pháp nhắm mục tiêu các thành phần cụ thể của đường dẫn tín hiệu TNF.
• Nghiên cứu vai trò của TNF trong các bệnh khác nhau và xác định các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng với điều trị bằng thuốc ức chế TNF. Điều này sẽ giúp cá nhân hóa việc điều trị và đảm bảo rằng bệnh nhân nhận được liệu pháp hiệu quả nhất.
• Tìm hiểu sự tương tác phức tạp giữa TNF và các cytokine khác trong mạng lưới cytokine. Điều này sẽ cung cấp một cái nhìn toàn diện hơn về vai trò của TNF trong quá trình viêm và các quá trình sinh học khác.
• Phát triển các chiến lược điều trị kết hợp nhắm vào TNF và các đường dẫn tín hiệu khác. Phương pháp này có thể hiệu quả hơn trong việc kiểm soát các bệnh phức tạp như bệnh tự miễn và ung thư.