Yếu tố kích thích dòng đại thực bào (M-CSF) (Macrophage Colony-Stimulating Factor / M-CSF)

Cơ chế hoạt động:

M-CSF gắn vào thụ thể của nó, CSF1R (còn được gọi là c-Fms), một thụ thể tyrosine kinase nằm trên bề mặt tế bào đích. Sự liên kết này kích hoạt thụ thể, dẫn đến quá trình tự phosphoryl hóa và kích hoạt các đường dẫn tín hiệu nội bào, bao gồm các đường dẫn MAPK và PI3K/Akt. Các đường dẫn này cuối cùng điều chỉnh biểu hiện gen liên quan đến sự tăng sinh, biệt hóa và chức năng của đại thực bào. Cụ thể hơn, việc phosphoryl hóa CSF1R tạo ra các vị trí gắn kết cho các protein tín hiệu nội bào khác, khởi động một loạt các phản ứng dây chuyền. Đường dẫn MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) tham gia vào sự tăng sinh và biệt hóa tế bào, trong khi đường dẫn PI3K/Akt (Phosphoinositide 3-kinase/Protein kinase B) đóng vai trò quan trọng trong sự sống sót và ức chế quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) của đại thực bào. M-CSF cũng ảnh hưởng đến chức năng của đại thực bào bằng cách điều chỉnh biểu hiện của các gen mã hóa cho các cytokine, chemokine, các thụ thể bề mặt và các enzyme liên quan đến quá trình thực bào, trình diện kháng nguyên và phản ứng viêm.

Chức năng:

M-CSF đóng nhiều vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch và quá trình tạo máu:

• Kích thích sinh sản và biệt hóa: M-CSF thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa của các tiền thân tế bào tạo máu thành đơn bào và đại thực bào. Nó điều chỉnh sự biệt hóa của các tế bào tiền thân thành các loại đại thực bào chuyên biệt, đáp ứng với các tín hiệu vi môi trường. Ví dụ, trong môi trường viêm, M-CSF có thể thúc đẩy sự biệt hóa của các tiền thân thành các đại thực bào M1 có hoạt tính diệt khuẩn mạnh mẽ. Ngược lại, trong môi trường sửa chữa mô, M-CSF có thể thúc đẩy sự biệt hóa thành các đại thực bào M2 có tác dụng chống viêm và sửa chữa mô.
• Tồn tại của đại thực bào: M-CSF cần thiết cho sự tồn tại của đại thực bào trưởng thành bằng cách ức chế quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình). Điều này đảm bảo một lượng đại thực bào đủ để thực hiện các chức năng miễn dịch và duy trì cân bằng nội môi.
• Chức năng của đại thực bào: M-CSF điều chỉnh nhiều chức năng của đại thực bào, bao gồm thực bào (nuốt và tiêu diệt các tác nhân gây bệnh), trình diện kháng nguyên (trình bày các mảnh peptit của kháng nguyên cho tế bào lympho T), sản xuất cytokine và chemokine (các phân tử tín hiệu điều hòa phản ứng miễn dịch), và tham gia vào phản ứng viêm.
• Hình thành tế bào hủy cốt bào: M-CSF cũng cần thiết cho sự biệt hóa của các tiền thân đơn nhân thành tế bào hủy cốt bào, những tế bào chịu trách nhiệm tái hấp thu xương. Quá trình này quan trọng cho việc duy trì cân bằng xương và sửa chữa xương.

Ứng dụng lâm sàng:

M-CSF tái tổ hợp đang được nghiên cứu và sử dụng trong một số ứng dụng lâm sàng, bao gồm:

• Điều trị giảm bạch cầu: M-CSF được sử dụng để kích thích sản xuất bạch cầu ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu do hóa trị hoặc ghép tủy xương.
• Điều trị nhiễm trùng: M-CSF có thể tăng cường chức năng của đại thực bào và cải thiện khả năng chống lại nhiễm trùng.
• Sửa chữa mô: M-CSF có thể thúc đẩy sửa chữa mô bằng cách kích thích sản xuất các yếu tố tăng trưởng và điều hòa phản ứng viêm.

Bệnh lý liên quan:

Sự mất cân bằng của M-CSF có liên quan đến một số bệnh lý, bao gồm:

• Ung thư: M-CSF có thể được sản xuất bởi các tế bào khối u và góp phần vào sự phát triển và di căn của ung thư. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ M-CSF trong máu cao có liên quan đến tiên lượng xấu ở một số loại ung thư.
• Bệnh xương: Mất cân bằng M-CSF có thể góp phần vào các bệnh về xương như loãng xương. Việc sản xuất quá mức M-CSF có thể dẫn đến tăng hoạt tính của tế bào hủy cốt bào, gây mất xương.
• Bệnh viêm: M-CSF có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của các bệnh viêm mãn tính. Nó có thể làm tăng cường phản ứng viêm và góp phần vào tổn thương mô.

Kết luận:

M-CSF là một cytokine đa năng có vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự phát triển, biệt hóa và chức năng của đại thực bào. Việc hiểu rõ về M-CSF và thụ thể của nó có thể dẫn đến việc phát triển các liệu pháp mới cho nhiều bệnh lý khác nhau.

Cấu trúc và sản xuất M-CSF:

M-CSF tồn tại ở dạng glycoprotein liên kết màng hoặc dạng hòa tan được tạo ra bởi sự phân cắt proteolytic. Gen mã hóa cho M-CSF nằm trên nhiễm sắc thể 1p13-21 ở người. M-CSF được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, bao gồm các tế bào tạo xương, nguyên bào sợi, tế bào nội mô, tế bào cơ trơn, và một số tế bào khối u. Việc sản xuất M-CSF được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố, bao gồm các cytokine tiền viêm như $TNF-\alpha$ và $IL-1$.

Thụ thể M-CSF (CSF1R):

Thụ thể M-CSF (CSF1R, c-Fms) là một thụ thể tyrosine kinase thuộc họ thụ thể thuộc nhóm III. Việc liên kết M-CSF với CSF1R dẫn đến quá trình dimer hóa thụ thể, tự phosphoryl hóa và kích hoạt các đường dẫn tín hiệu nội bào, bao gồm đường dẫn RAS/MAPK và PI3K/Akt. Các đường dẫn này điều chỉnh sự biểu hiện gen liên quan đến sự tăng sinh, biệt hóa, tồn tại và chức năng của tế bào đích.

M-CSF trong phát triển phôi:

M-CSF đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển phôi, đặc biệt là trong sự phát triển của hệ thống tạo máu và hệ thần kinh. Nó cũng cần thiết cho sự phát triển bình thường của tuyến vú và nhau thai.

M-CSF và bệnh lý:

• Xơ vữa động mạch: M-CSF được cho là góp phần vào sự phát triển của xơ vữa động mạch bằng cách thúc đẩy sự tích tụ đại thực bào trong thành mạch máu.
• Viêm khớp dạng thấp: M-CSF có thể góp phần vào quá trình viêm và phá hủy khớp trong viêm khớp dạng thấp.
• Bệnh Alzheimer: M-CSF được tìm thấy ở nồng độ cao trong não của bệnh nhân Alzheimer và có thể đóng vai trò trong quá trình viêm thần kinh.

Mục tiêu điều trị:

Do vai trò của M-CSF trong nhiều bệnh lý, nó đã trở thành một mục tiêu điều trị tiềm năng. Các chất ức chế CSF1R, như pexidartinib và PLX3397, đang được phát triển và thử nghiệm lâm sàng cho điều trị ung thư và các bệnh lý khác.